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Introducción

A pesar del aumento en el porcentaje de éxito que actualmente se logra al tratar los animales con cáncer, frecuentemente se hace necesario un tratamiento de sostén en ellos. Muchos animales con cáncer son pacientes geriátricos y pueden presentar concurrentemente problemas no asociados con la patología oncológica presente. Las afecciones concurrentes son ocasionalmente pasadas por alto debido al énfasis que se hace sobre la condición neoplásica. Es sabido que los animales gerontes presentan alteración en la absorción, distribución, eliminación y metabolismo de drogas. Cuando tratamos un animal con cáncer, es importante reconocer el balance entre la exacerbación de las afecciones concurrentes y el tratamiento a fin de emitir un pronóstico. Los problemas más comúnmente asociados a largo plazo en el manejo del animal con cáncer se relacionan al dolor, nutrición, infección, náuseas y vómitos.

Dolor

El dolor es muy difícil de diagnosticar y representa un problema terapéutico en veterinaria. En pacientes con enfermedades avanzadas que no responden al tratamiento, el manejo del dolor deberá permitir al paciente vivir una vida relativamente confortable. Desafortunadamente el dolor crónico no responde tan bien al tratamiento como el dolor agudo. El dolor de larga evolución puede ser muy debilitante y puede eventualmente llevar al dueño del paciente a solicitar la eutanasia. La manipulación farmacológica del dolor es generalmente prescripta en una forma escalonada, según la potencia de las drogas.

Las drogas analgésicas se dividen en 3 grupos que incluyen a los analgésicos no-narcóticos, los agonistas y antagonistas narcóticos, por último se hallan las drogas adyuvantes de los analgésicos.

Los narcóticos agonistas y antagonistas activan los receptores opiáceos en el sistema nervioso central y periférico y producen analgesia. Los analgésicos opioides varían en potencia y eficacia. Entre los opioides débiles se incluye la codeína, proxifeno y la hidrocodeína. Los analgésicos débiles pueden darse solos o en combinación con los antiinflamatorios no esteroides (AINES). Existen varios compuestos en el mercado combinados con aspirina. La dosis de esta combinación de drogas se ajustará basándose en la dosis de la aspirina. Si la analgesia no es lograda aún cuando se excede la dosis recomendada de aspirina se puede agregar un opioide para lograr ese objetivo.

Los animales que fallan en responder a los opioides débiles serán tratados con opioides fuertes, tales como morfina, oximorfona y fentanilo. La morfina tiene un amplio rango de dosis y se puede ajustar basándose en las necesidades del paciente, o sea que en oposición a los opioides débiles no tienen límite de efecto y el aumento de su dosis puede proveer un aumento en el alivio del dolor.

Alternativamente a la administración oral de morfina, se puede emplear fentanilo en forma de parches, éste provee en caninos un adecuado nivel sérico por 72 horas. Los parches son aplicados sobre la piel y tardan 12 horas para alcanzar niveles séricos adecuados.

Las drogas adyuvantes de los analgésicos son empleadas para aumentar los efectos analgésicos, para contrarrestar los efectos colaterales de los opiáceos o para actuar como analgésicos por sí mismos. De estos agentes los esteroides son los más comúnmente usados. Los antidepresivos tricíclicos (amitriptalina) y anticonvulsivantes han mostrado ser efectivos para reducir el dolor resultante del daño nervioso en humanos. Además mediante la administración de un antihistamínico (hidroxicina) y un narcótico asociado se observaron efectos analgésicos aditivos en humanos.

Los analgésicos no narcóticos son las drogas de primera elección en el dolor leve a moderado. Incluidos en este grupo se hallan la aspirina y los AINES. Se cree que ellas reducen o previenen la sensibilización de los receptores del dolor a los estímulos nociseptivos mediante la prevención en la liberación de prostaglandinas. Ellas son especialmente útiles en las metástasis óseas. El efecto analgésico de este grupo posee un techo de acción, por ello a pesar de elevarse su dosis esta maniobra no proporciona una analgesia adicional. El uso por largo tiempo de estos agentes está limitado por sus efectos adversos hematológicos y gastrointestinales. Debido a los severos efectos gastrointestinales asociados con el uso de los AINES es conveniente emplear conjuntamente misoprostol en una dosis de 2-3 ug/kg cada 8-12 horas.

ANALGÉSICOS NO-NARCÓTICOS Aspirina 10-20 mg/kg c/8-12 hs (perro) y 10-20 mg/kg c/48 hs (gato) Ac. mefenámico 2 mg/kg c/24 hs (perro) Piroxican 0,3 mg/kg c/24 hs (perro) Fenilbutazona 20 mg/kg c/24 hs (perro) AGONISTAS/ANTAGONISTAS NARCÓTICOS Opioides débiles Codeína 1-2 mg/kg c/6-8 hs (perro) Butorfanol 0,2-0,1 mg/kg c/4-6 hs (gato) Opioides fuertes Morfina 0,3-3 mg/kg c/4-6 hs (perro) Fentanilo (parche) 25-50 ug/hora (perro) DROGAS ADYUVANTES ANALGÉSICAS Amitriptalina 1-2 mg/kg c/24 hs (perro) Hidroxicina 2,2 mg/kg c/12 hs

Nutrición

La caquexia por cáncer es el mayor factor contribuyente de morbilidad y mortalidad de los animales y humanos que sufren de cáncer. Se caracteriza por anorexia, pérdida de peso y debilidad muscular. La etiología de la caquexia por cáncer se caracteriza por ser multifactorial e incluye disminución en la ingesta de nutrientes, consumo de éstos por el tumor y efectos remotos del tumor sobre el huésped. La disminución de la ingesta de nutrientes es causada no sólo por anorexia sino también por malfuncionamiento del tracto gastrointestinal y el aumento en la demanda de nutrientes. Los efectos remotos del tumor sobre los huéspedes incluyen la producción de varias hormonas y citoquinas, éstas alteran las vías metabólicas de los carbohidratos, proteínas y lípidos. Además existe una incapacidad del huésped para adaptarse a la disminución en la ingesta de comida, aumento en el catabolismo tisular, aumento en la pérdida de energía y aumento en el intercambio de proteínas. La administración de la quimioterapia puede exacerbar el estado caquéctico.

El sostén nutricional es necesario en animales que se hallan malnutridos de por sí o debido a la enfermedad. Existen 3 opciones principales para proveer nutrientes a estos pacientes entre las que se incluyen la oral, enteral y parenteral. En medicina veterinaria la forma parenteral es de escasa practicidad para muchos propietarios, por el tiempo que ella implica. Han existido un gran número de investigaciones relacionadas a determinar cuál es la dieta óptima que debe recibir un paciente con cáncer. En general las dietas que poseen un alto porcentaje de lípidos y proteínas son las más beneficiosas para un animal con caquexia por cáncer. Específicamente se ha sugerido que dietas conteniendo 30 a 35% de calorías no proteicas, como grasa, son óptimas. En cuanto a la estimulación del apetito, maniobras tales como calentar el alimento y ofrecerlo en poco volumen y en forma frecuente puede ayudar a estos pacientes.

La estimulación farmacológica del apetito puede lograrse mediante la administración de varias drogas. El diazepán endovenoso en dosis de 0,20 a 0,25 mg/kg puede estimular un apetito voraz en gatos, no obstante se caracteriza por ser de corta duración y puede llegar a deprimir aún más al paciente. El oxacepán en una dosis oral de 2 mg/gato cada 12 horas es más beneficioso que el diazepán para la administración por largo tiempo. Otros estimulantes del apetito que han sido reportados como útiles en gatos incluyen a la ciproheptadina en dosis de 1 mg/gato cada 24 horas y el estanozolol 1 mg/gato vía oral cada 12 horas. El interferón alfa recombinante humano en una dosis de 30 UI/gato oral 1 vez por día durante 7 días y luego semana por medio mejora el apetito y la calidad de vida en gatos con enfermedades virales. Nosotros hemos tratado recientemente con cartílago de tiburón (dosis 1 g/kg) a un pequeño número de gatos con tumores sin notarse apreciable mejoría en la enfermedad neoplásica, aunque 3 de 9 pacientes mostraron según sus propietarios mejoría del apetito. Aunque los glucocorticoides pueden ser beneficiosos como agentes estimulantes del apetito, debe tenerse en cuenta que ellos pueden contribuir al catabolismo y a la inmunosupresión. Su administración debe realizarse en dosis bajas, 0,5 a 1 mg/kg/día o día por medio. Existen un gran número de trabajos que detallan la colocación de tubos para nutrición forzada, por vía nasogástrica y por gastrotomía. Los tubos nasogástricos son excelentes para el sostén nutricional por corto plazo, no obstante a largo plazo los tubos de esofagostomía y gastrotomía son mejor tolerados y tienen menos complicaciones. Una de las razones más importante para colocar este tipo de tubos en gatos es la presencia de un carcinoma oral de células escamosas. Nosotros hemos tenido varios gatos con este tipo de tumor viviendo más de un año con sostén nutricional mediante tubos de esofagostomía.

Infección

La infección es un problema común en el paciente con cáncer que puede llegar a complicar su tratamiento. Puede producirse en asociación al tumor, por procedimientos diagnósticos o como resultado directo del tratamiento. Muchos animales con cáncer están inmunosuprimidos ya sea como resultado de la neoplasia o por efecto de la quimioterapia y presentan un mayor grado de riesgo para el desarrollo de infecciones. La piel y las superficies mucosas comprometen las defensas mayores contra las infecciones endógenas y exógenas. Muchos tratamientos comprometen a estas barreras, creando una puerta para la invasión sistémica. Más del 80% de las infecciones que ocurren en pacientes con cáncer son el resultado de la invasión de la flora microbiana endógena.

La glutamina, un aminoácido, juega un importante rol aportando combustible a la mucosa intestinal y además es un importante sustrato para los enterocitos. Durante el curso de la enfermedad, cuando la barrera de la mucosa intestinal puede estar comprometida, la glutamina juega un rol esencial en el mantenimiento del metabolismo, estructura y función intestinal. Investigaciones recientes han revelado una disminución de la injuria intestinal y mejoría en la tasa de sobrevida en ratas suplementadas con glutamina previamente a la inducción de una enterocolitis letal producida por la administración de metotrexato. La glutamina ha mostrado también ser eficaz en la protección de la mucosa intestinal frente a la injuria por radiación. La administración oral de glutamina puede ayudar a restablecer la población de las células de las criptas, aliviando por ello los síntomas clínicos de gastroenteritis y disminuyendo la presentación de bacteremia. Nosotros hemos suplementado con glutamina a algunos de nuestros pacientes que habían mostrado signos de disturbio gastrointestinal en asociación con la administración de doxorrubicina. La glutamina fue usada en forma de polvo en una dosis de 0,4 mg/kg sobre la comida, 1 vez por día. Subjetivamente notamos que después de la suplementación existían pocos signos de disfunción gastrointestinal asociados con los subsiguientes ciclos de doxorrubicina.

En pacientes mielosuprimidos y neutropénicos, se colocó un catéter endovenoso y se administraron combinaciones de cefalexina y amicacina o de amicacina y ampicilina. El paciente es mantenido con antibióticos endovenosos hasta que la fiebre se resuelve y el conteo de neutrófilos se halla por arriba de 2000/mm3. En ese momento el animal es enviado a su casa sin antibióticos.

Las bacterias más frecuentemente aisladas en las infecciones de los pacientes oncológicos son la Escherichia coli y Klebsiella. El sitio de la infección debe ser identificado si es posible y se efectuarán los test de aislamiento y sensibilidad para determinar el antibiótico adecuado a administrar. Mientras se espera el resultado de los test anteriores, la realización de un frotis y tinción de Wright pueden ser de ayuda en la identificación preliminar del microorganismo actuante. Los bacilos gram negativos pueden ser sugestivos de la existencia de miembros de la familia Enterobacteriaceae. Los gram positivos de forma cocoide son característicos de Estafilococos y Estreptococos. Si se detectan cocos se deberá administrar una cefalosporina asociada a amicacina hasta tener los resultados de susceptibilidad.

La localización anatómica de la infección deberá ser tomada en consideración cuando se elige el antibiótico a administrar. Por ejemplo las infecciones orales son mejor tratadas con clindamicina, amoxicilina/ácido clavulámico y metronidazol. Nosotros hemos observado cuadros de diarrea de intestino delgado en un gran número de perros con linfoma sin que esto al parecer se relacione con la quimioterapia. Los tratamientos intermitentes con metronidazol en dosis de 15 mg/kg cada 12 horas parece ser una opción efectiva en estos perros. Los cultivos y frotis de materia fecal en busca de agentes infecciosos han sido de escaso valor y las biopsias intestinales no revelaron la presencia de linfoma o enfermedad inflamatoria intestinal. Por otro lado se considera incierto si la respuesta al metronidazol es secundaria a su efecto antibacteriano o a la inmunidad mediada por células.

El empleo de antibióticos en forma profiláctica en animales inmunocomprometidos es motivo de controversia. La administración de antibióticos como trimetoprima-sulfa que preserva la flora anaerobia pero reduce la aerobia se conoce como efecto de "decontaminación selectiva" y se creyó inicialmente disminuía la infección en humanos. No obstante un número de trabajos posteriores han dado resultados conflictivos en cuanto a si la decontaminación selectiva es beneficiosa o no. Las combinaciones trimetoprima-sulfa como tratamiento antiinfeccioso tiene sus ventajas, como su amplio espectro de acción, bajo costo y facilidad de administración.

Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos se hallan entre las efectos colaterales de la quimioterapia, más comúnmente encontrados. Los drogas antineoplásicas empleadas en medicina veterinaria más comúnmente asociadas a emésis incluyen al cisplatino, dacarbazina, actinomicina, doxorrubicina y ciclofosfamida. Las náuseas y los vómitos también pueden ocurrir por otras medicaciones que el animal esté tomando. Los vómitos asociados a la quimioterapia (ej. cisplatino) se cree es mediada por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 en el centro del vómito o en las neuronas vagales y visceral aferente.

Antes de la iniciación del tratamiento antiemético, es importante evaluar al paciente por posible evidencia de otras enfermedades sistémicas (pancreatitis, uremia, enfermedad hepática). Un antagonista dopaminérgico D2 como la metoclopramida es uno de los más empleados como antiemético. Se administra en una dosis de 0,25 mg/kg vía oral o subcutánea cada 6 a 8 horas. El ondansetron se cree en este momento que es el más efectivo antiemético para el tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia. Es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y se administra en dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg vía oral cada 12 a 24 horas. El ondansetron es dado profilácticamente a animales que reciben cisplatino en la misma dosis que se mencionó unos 30 antes y unos 90 minutos después de comenzar la administración.