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Farmacología gastrointestinal


Eméticos y antieméticos

Reflejo del vómito

La emesis es un complejo reflejo de protección que no se halla bien desarrollado en todas las especies aunque sí en los carnívoros. Las drogas que causan o aminoran los vómitos generalmente lo hacen modificando a los neurotransmisores responsables para la transmisión de la señal desde varios sitios. La penetración de las drogas en cada sitio varía, complicando la efectividad de un tratamiento emético o antiemético. La emesis es controlada a través del centro localizado en la formación reticular lateral del bulbo raquídeo, asimismo, en ese sitio, el centro es protegido por la barrera hemato-encefálica. Asimismo aunque varias vías aferentes pueden ser responsables de iniciar la emesis, todas las señales son coordinadas por el centro del vómito. Los impulsos hacia el centro del vómito en el bulbo raquídeo pueden provenir de los centros superiores, como la corteza cerebral y el sistema límbico. El vómito psicogénico y aquel proveniente de estímulos visuales y olfatorios se originan en la corteza cerebral, aunque los traumas craneanos y el aumento de la presión intracraneana inicia el vómito mediante las vías del sistema límbico. La acetilcolina es el neurotransmisor aferente primario que media al vómito desde los centros superiores, aunque la histamina actúa como transmisor secundario por vía de los receptores H2. Los compuestos químicos provenientes de la sangre pueden estimular la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG), localizada en el área postrema de las paredes laterales del 3° ventrículo. Esta área no posee una barrera hemato-encefálica completa por lo tanto es más rápidamente accesible que el centro emético a las drogas o toxinas que circulan por la sangre. Las neuronas de la ZQG son también más sensibles a la presencia de compuestos químicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre, debido a que existen terminales nerviosas que directamente contactan con el LCR. Los vómitos causados por mediadores de origen sanguíneo (uremia, piómetra, enfermedad hepática, endotoxemia y aquellas asociadas con enfermedad producida por radiación) y drogas (digitálicos, apomorfina, analgésicos narcóticos y estrógenos) lo realizan a través de la ZQG. El estímulo de la ZQG es iniciada por los receptores dopaminérgicos (D2) que responden a los agonistas como dopamina y apomorfina. La serotonina (5-HT) también parece ser un importante mediador de los vómitos en esta área, particularmente los subtipos 5-HT3. La histamina por vía del receptor H1 actúa como un neurotransmisor secundario en la ZQG. La eficacia clínica de drogas activas en la ZQG pueden reflejar selectividad hacia tipos de subreceptores de cada neurotransmisor. Al menos 5 sub-receptores de dopamina, 9 sub-receptores de serotonina y 5 sub-receptores de histamina se han identificado, aunque se desconoce actualmente qué tipo de subreceptor es afectado por cada droga en particular. Los receptores alfa-2 asociados con el área postrema también inducen vómitos en perros y gatos.

Los impulsos originados desde los canales semicirculares del aparato vestibular son transmitidos por el 8º par craneano al núcleo vestibular, luego al centro del vómito vía ZQG, úvula y nódulo del cerebelo. Esta vía mediada por receptores histaminérgicos (subtipo H1) es responsable de excitar los vómitos que acompañan a la laberintitis y al vértigo.

Los impulsos periféricos que causan vómitos y que provienen de la estimulación de la faringe y fauces son transmitidos por nervios aferentes del IX° par craneano al centro del vómito. Otras vías aferentes periféricas incluyen aquellas provenientes de la estimulación (ej: irritación o distensión) de varios órganos y tejidos. Los impulsos pueden ser llevados por aferentes simpáticos o vagales desde el corazón, estómago, duodeno, intestino delgado, hígado, vesícula biliar, peritoneo, riñones, uréter, vejiga y útero. La acetilcolina es el neurotransmisor primario que media la rama aferente del reflejo del vómito por causas periféricas. Los receptores muscarínicos inician el impulso que viaja al centro del vómito vía nervio vagal. Las señales eferentes que estimulan el reflejo del vómito viajan hacia atrás al estómago mediante el X° par craneano (vago). La acetilcolina también actúa como el neurotransmisor eferente primario, en el vago y en el músculo liso del estómago. En el estómago, los receptores dopaminérgicos parecen inhibir la motilidad gástrica durante las náuseas y el vómito. Además los receptores dopaminérgicos contribuyen a los reflejos que permiten la relajación de la porción superior del estómago y demoran el vaciado gástrico asociado con la distensión gástrica producida por alimento. La serotonina (vía 5-HT3) está emergiendo como un importante neurotransmisor en el reflejo del vómito. Ésta actúa en la vía aferente desde el estómago al intestino delgado.

Eméticos

Clínicamente, la emesis es inducida farmacológicamente para vaciar la porción anterior del tracto digestivo. Las indicaciones para provocarla pueden incluir inducción para anestesia general, si existe alguna posibilidad de presencia de alimento en el estómago o también en el caso de ingestión de venenos.

Eméticos reflejos o de acción periférica

La distensión de la faringe, esófago, estómago o duodeno con agua tibia, agua oxigenada o solución salina pueden inducir una respuesta emética. Además en el caso de ingestión de toxinas, la administración de agua caliente mediante un tubo estomacal puede ayudar a diluir venenos presentes. Aunque su seguridad y eficacia varían, un número de substancias inducen la emesis por irritación del epitelio del tracto gastrointestinal. La emesis puede ser inducida en perros mediante la administración oral de solución de agua saturada con cloruro de sodio o por la colocación en la faringe de pequeñas cantidades de sal de mesa o sal neutra en cristales, así como carbonato de sodio. La administración oral de agua oxigenada (3%) frecuentemente induce la emesis en forma rápida en perros y gatos, aunque puede presentarse como complicación la aspiración de la espuma del agua oxigenada. El jarabe de ipecacuana es un emético comúnmente recomendado para inducir el vómito en pediatría humana. Éste contiene el alcaloide emetina, el que aumenta la secreción lagrimal, salivación y secreciones bronquiales; la emesis generalmente ocurre aunque no en forma constante como resultado de la estimulación periférica y central. Si el uso repetido falla en producir la emesis, está indicado efectuar un lavaje gástrico para remover las dosis potencialmente tóxicas de la droga. Aunque el jarabe de ipecacuana o el polvo se han usado como antieméticos por muchos años en gatos, se reconoce que puede inducir efectos tóxicos e incluso la muerte en esta especie.

Eméticos de acción central

Aunque un número de drogas son capaces de estimular la ZQG, ciertos opiáceos, particularmente la apomorfina, son los más comúnmente empleados. El clorhidrato de apomorfina es un derivado sintético de la morfina con sólo actividad depresora marginal. Su actividad emética predomina sobre las acciones tipo morfina y produce la estimulación de los receptores dopaminérgicos en la ZQG. La apomorfina puede ser administrada por cualquier ruta, aunque las dosis orales deben ser mayores para compensar su reducida bioaprovechabilidad oral. La emesis generalmente ocurre en 2 a 10 minutos después de la administración subcutánea o subconjuntival. Aunque la apomorfina estimula el vómito en la ZQG ésta también lo deprime en forma directa y las dosis subsiguientes son menos probables que induzcan la emesis aún si ésta no ocurrió después de la primer dosis. Dosis excesivas de apomorfina deprimen el sistema nervioso central, particularmente el centro respiratorio y están contraindicadas en la presencia de depresión central preexistente. La xilacina es un agonista alfa-2 usado con mayor frecuencia por sus propiedades sedantes y analgésicas. La emesis mediada por estimulación alfa-2 puede ocurrir, especialmente, en gatos cuando se administran dosis por debajo de la dosis sedante (0,05 mg/kg). La emesis en perros no es tan consistente como aquella del gato.

Antieméticos

Los antieméticos controlan la emesis por medio de una acción central o periférica. Ambas acciones dependen de y pueden correlacionarse al bloqueo de la transmisión en los sitios receptores. Los antieméticos de acción central bloquean los impulsos a los centros superiores y al centro emético agrupándose entre ellos los anticolinérgicos muscarínicos, antidopaminérgicos que bloquean los receptores dopaminérgicos en la ZQG y los antihistaminérgicos que bloquean los receptores H1 en el aparato vestibular y secundariamente en la ZQG y en el centro emético. Los agentes antieméticos poseen un amplio o limitado efecto dependiendo de cuál centro se deprima.

Antieméticos de acción central

Aparato vestibular: los vómitos causados por mareo o por enfermedad del oído interno es mediada por el aparato vestibular. El mareo en el perro y el gato pueden ser controlado por varias horas (8 a 12 horas) mediante la administración de antihistamínicos como la ciclizina clorhidrato, meclizina clorhidrato o difenhidramina clorhidrato. Aunque la eficacia depende del efecto directo sobre las vías neurales provenientes del aparato vestibular, las acciones pueden actualmente ser independientes de las potencias sedantes o antihistamínicas. La emesis producida por ambos estímulos no son controlados por estas drogas. La sedación y xerostomía (boca seca) son los efectos colaterales típicos que ocurren con el empleo de ellas.

Antimuscarínicos: los agentes antimuscarínicos selectivos son usados para controlar los mareos en perros. Los alcaloides de la belladona, especialmente hioscina (escopolamina) y compuestos sintéticos así como la diciclomina clorhidrato y el ioduro de isopropamida son agentes antieméticos efectivos. Su acción es de corta duración (hasta 6 horas) y la xerostomía, sedación y otros efectos colaterales pueden ser anticipados. Estas drogas no son generalmente usadas en gatos, probablemente debido a la potencialidad de producir reacciones adversas.

Fenotiazinas: estos antieméticos de amplio espectro controlan la emesis inducida por muchas causas centrales, además de la estimulación laberíntica. Las fenotiazinas bloquean la emesis mediada por la ZQG en dosis bajas debido a sus efectos antidopaminérgicos y antihistamínicos. En altas dosis (quizás no farmacológicas), sus efectos anticolinérgicos pueden también hacerse presentes en otros sitios centrales, incluyendo el centro del vómito. Una variedad de derivados fenotiazínicos (ej: clorpromazina, proclorperazina, triflupromazina, perfenazina, trifluoperazina y mepazina) son empleados en pequeños animales como antieméticos. Los efectos adversos primarios asociados con su empleo como antieméticos son la sedación e hipotensión, debido al boqueo-alfa periférico. La selección de una fenotiazina particular puede basarse en evitar sus reacciones adversas. El reemplazo de fluidos deberá ser instituido, si es necesario, antes de administrar una fenotiazina.

Derivados de la butiferona: el haloperidol y droperidol, que son empleados como tranquilizantes mayores, son también potentes antieméticos debido a su actividad antidopaminérgica. Estas drogas raramente se usan como antieméticos debido a sus efectos colaterales (similares a aquellos encontrados con el grupo de las fenotiazinas).

Metoclopramida: esta bloquea efectivamente la emesis mediada por la ZQG. Debido a su potente acción antagónica de la dopamina se creyó que esta era el responsable de la inhibición del ZQG, evidencia reciente indica que el antagonismo de los receptores 5-HT3 es el mecanismo más probable, particularmente cuando se administra en dosis elevada. La metoclopramida antagoniza efectivamente la emesis inducida por apomorfina y es 20 veces más potente que la fenotiazina (aunque no se han documentado diferencias en cuanto a la eficacia). Los efectos periféricos de la metoclopramida sobre la emesis debidos a la procinesis se discutirán en el apartado de drogas procinéticas. La metoclopramida es indicada para el control de la emesis inducida por una amplia variedad de causas periféricas y de origen sanguíneo. Las dosis elevadas de metoclopramida, particularmente cuando se combinan con dexametasona, han sido usadas para tratar la emesis asociada con la quimioterapia antineoplásica en pacientes humanos.

La metoclopramida parece antagonizar competitivamente la relajación arterial renal inducida por la dopamina. El efecto es dosis dependiente y ha sido documentado en modelos de perfusión renal en varias especies. En el perro anestesiado, la metoclopramida en dosis de 1 mg/kg reduce en un 42% la vasodilatación renal producida por la dopamina.

Glucocorticoides: particularmente la dexametasona, se caracterizan por sus efectos antieméticos, aunque su mecanismo de acción no se entiende. La dexametasona y metilprednisolona han sido empleados en pacientes humanos para controlar los vómitos asociados con la quimioterapia oncológica. Los glucocorticoides parecen actuar en una modalidad aditiva y sinérgica cuando se combina con otros antieméticos. Aunque los glucocorticoides pueden proveer beneficios para controlar los vómitos, sus efectos colaterales hacen que su empleo se realice en forma cuidadosa.

Antagonistas de la serotonina: estas drogas se han reportado útiles por sus efectos antieméticos mediados en la ZQG y particularmente aquellos inducidos por agentes quimioterápicos. El ondansetron ha sido útil en perros y gatos para controlar la emesis inducida por cisplastino, otros agentes quimioterapicos y radioterapia. Como un antagonista de los receptores 5-HT3, el ondansetron también puede afectar la motilidad gástrica mediada vagalmente. El efecto parece depender en parte de la fase de motilidad, mientras que el vómito mediado periféricamente no ha sido documentado. El ondansetron ha sido empleado en pequeños animales que han sufrido de vómitos que no han respondieron a otros antieméticos. Por ejemplo en casos de quimioterapia y parvovirosis; los vómitos inducidos por lipidosis hepática, irritación G.I., es menos probable que respondan. La ciproheptadina es otro antagonista de la serotonina que ha sido citado para su empleo en pequeños animales. Además de sus efectos antiserotonina, la ciproheptadina es una droga antihistaminérgica y anticolinérgica. Se la ha empleado en humanos para controlar los vómitos y la diarrea (el último asociado con espasticidad). Aunque su uso como estimulante del apetito ha sido bien documentado, su empleo como antiemético en pequeños animales ha sido menos establecida.

Los sedantes tales como los barbitúricos (fenobarbital) y las benzodiazepinas han sido empleadas para el control de los vómitos psicogénicos y de comportamiento.

Antieméticos de acción periférica

Protectores: ocasionalmente algunas drogas puede ser empleadas como antieméticos debido a su acción protectora local del epitelio gastrointestinal a una acción abrasiva aumentada. Las drogas que modulan la secreción del ácido gástrico pueden también proveer efectos antieméticos. Estas serán discutidas en la sección de drogas antiulceras. Los delmuscentes, antiácidos y protectores como el caolin, pectina y sales de bismuto son de beneficio limitado en el control de la emesis. La distensión o irritación inicial del estómago por estos agentes pueden exacerbar la emesis. Los antiácidos pueden ser efectivos en ciertos casos. Otros antieméticos de acción periférica incluye a drogas que afectan la motilidad gástrica, incluyendo las drogas anticolinérgicas y procinéticas, como la metoclopramida y domperidona.

Anticolinérgicos: estas drogas bloquean a los receptores muscarínicos del centro emético e inhiben periféricamente la transmisión colinérgica. Las drogas anticolinérgicas que no cruzan bien la barrera hemato-encefálica y por ello actúan primariamente en forma periférica incluyen, al glicopirrolato, propantelina, metoescopolamina e isopropamida. De estas, la metoescopolamina no se halla indicada en gatos. La capacidad de los anticolinérgicos de suprimir la emesis esta probablemente relacionada a la inhibición del impulso vagal eferente, mejora de los espasmos del músculo liso G.I. e inhibición de las secreciones gastroentéricas. La demora del vaciado gástrico causado por estas drogas puede por si mismo causar emesis, por lo tanto los anticolinérgicos no deberán ser empleados por más de 3 días en el paciente con vómitos. Debido a sus propiedades anticolinérgicas, estas drogas no deberán ser empleadas en combinación con otras drogas cuyas acciones sean dependientes de la actividad colinérgica en los ganglios o en los músculos lisos. Entre ellas la metoclopramida, cisapride y los opiáceos.

Procinéticos: las drogas procinéticas, específicamente la metoclopramida actúa como antiemético periférico debido a sus efectos procinéticos sobre el tracto G.I.. La metoclopramida fisiológicamente antagoniza la emesis por virtud de sus acciones sobre el área gastroduodenal superior, aumenta el tono del esfínter esofágico, relaja el píloro duodenal, y promueve las contracciones anterógradas del antrum gástrico. Los efectos procinéticos de la metoclopramida son discutidos en la sección de drogas que modifican la motilidad G.I.

Drogas antiulcerosas

Fisiopatología de las úlceras gastrointestinales

Ulceración gastroduodenal

Los eventos que llevan a la ulceración gastrointestinal son complejos y reflejan interacciones entre la secreción de ácido y los mecanismos de defensa de la mucosa G.I. A pesar de la causa de la erosión o ulceración G.I., el mecanismo patológico básico es similar. La secreción del ácido gástrico es un pre-requisito para el daño de la mucosa G.I., aunque este no ocurre generalmente si el pH luminal es mayor de 7. La pepsina y los ácidos biliares pueden contribuir al daño de la mucosa. El daño es exacerbado cuando la mucosa pierde la capacidad de protegerse suficientemente mediante la secreción de bicarbonato y mucus, así como a través de la epitelización. La disminución de la circulación sanguínea puede tener un efecto profundo sobre la capacidad de la mucosa injuriada para curar por si misma. Las drogas empleadas para controlar o tratar la erosión o ulceración G.I. incluye aquellas usadas para inhibir la secreción de ácido gástrico o drogas citoprotectoras. El rol del Helicobacter sp. en la patogénesis de la ulceración gastroduodenal en pacientes humanos ha sido bien establecida, en cambio en animales esto se halla menos documentado.

Fisiología de la secreción de ácido gástrico

La secreción de ácido gástrico ocurre en 4 fases. La primera de las tres fases son la cefálica, gástrica e intestinal las que son estimuladas por alimentos y mediada por la gastrina. La secreción es persistente en estas fases y el pH gástrico progresivamente disminuye cuando los nutrientes atraviezan el tracto G.I. La secreción de gastrina es inhibida cuando el pH declina a 3.5 y es completamente inhibido a pH 1.5, para comenzar nuevamente cuando el pH se aproxima a 3.5. La cuarta fase de la secreción de ácido gástrico es la fase basal y ocurre en la ausencia de un estímulo externo. La cantidad de secreción basal varía entre los animales. En humanos, la secreción basal sigue un ritmo cicardiano, llegando a un pico a la medianoche y un nadir a las 7.00 horas . La secreción basal en perros y gatos no ha sido bien caracterizada.

La secreción gástrica a nivel celular involucra la generación y subsecuente secreción de iones hidrógeno por las células oxínticas parietales de la mucosa gástrica. La bomba de ión hidrógeno, que se localiza en la membrana apical y se asocia con el retículo endoplásmico liso, esta asociado con un sistema de intercambio H+-K+ ATPasa. Tres diferentes vías son capaces de estimular el ácido gástrico. Cada una actúa a través de mediadores químicos que interaccionan con receptores sobre las células parietales. Las vías neuroendócrinas liberan transmisores, tales como acetilcolina que interacciona con receptores muscarínicos localizados sobre las células parietales y otros sitios; las vías endócrinas liberan hormonas como gastrina, que interacciona con los receptores de gastrina y la vía paracrina que libera autocoides o factores tisulares, tal como la histamina que interacciona con los receptores H2 sobre las células parietales. Los receptores H2 se unen a la adenilciclasa y a la adenosina monofosfato cíclico (cAMP). De estos, la vía de la acetilcolina parece ser la menos importante en animales pequeños.

La potenciación de los efectos de la gastrina y acetilcolina por la histamina ha sido observada en gran número de animales. Los mensajeros intracelulares median la secreción de ácido gástrico de acuerdo a la estimulación del receptor. La histamina aumenta la producción de cAMP el cual subsecuentemente activa las proteinas quinasas dependientes del cAMP. La estimulación de la gastrina y muscarina por las drogas colinérgicas aumentan el calcio citosol, probablemente por aumento del influjo a través de la activación de los canales de calcio mediante los receptores específicos en la membrana celular. Las prostaglandinas de las series E sirven para modular estos efectos, inhibiendo la secreción de ácido gástrico por bloqueo de la producción de cAMP.

Defensas de las mucosas

Las defensas de la mucosa G.I. que actúan para prevenir o reparar las ulceras G.I. incluyen:

(1) Secreción de bicarbonato dentro del lumen y neutralización del ácido clorhídrico, (2) secreción de una gruesa capa mucosa alcalina que atrapa y neutraliza los iones H+, (3) una barrera epitelial gástrica compuesta de fosfolípidos activos, una lipoproteína de la membrana celular y complejos de unión muy contiguos, (4) una circulación sanguínea de la mucosa que provee nutrientes y oxígeno a las células de la mucosa y remueve los iones hidrógeno que han penetrado la barrera gástrica, (5) replicación rápida de las células epiteliales de la mucosa y (6) producción de agentes citoprotectores. La secreción local de prostaglandina E2 es un importante mecanismo de defensa que modula la secreción de ácido clorhídrico, aumenta el bicarbonato y la producción de mucus y aumenta la circulación sanguínea y la epitelización. Los sulfidrilos producidos localmente pueden actuar como captadores de oxígeno y otros radicales que dañan a los tejidos.

Drogas antisecretoras gástricas

Las drogas usadas para prevenir o modular la secreción gástrica incluye a los anticolinérgicos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones y prostaglandina E2. A pesar del rol de los receptores muscarínicos en la secreción del ácido gástrico, los anticolinérgicos no han probado ser efectivos para el control de las ulceraciones G.I. en los animales y no se discutirán aquí. Las drogas que modifican el ácido gástrico (ej. antiácidos) son discutidos en "citoprotectores". Todas las drogas que modifican el pH gástrico pueden causar aclorhidria cuando se emplean crónicamente. Aunque el ácido gástrico y la pepsina son requeridos la hidrólisis de las proteínas y otros alimentos, la aclorhídria raramente se acompaña con malaabsorción a menos que ocurra un sobredesarrollo bacteriano. La aclorhídria puede llevar a la malaabsorción de ciertos nutrientes, incluyendo vitamina B12 y hierro, también puede disminuir en la absorción de alguna droga (ácido débil).

Antagonistas de los receptores H2: estas drogas son antagonistas competitivas reversibles que reducen la cantidad de hidrógeno de la secreción gástrica, así como la secreción de pepsina inducida por una variedad de estímulos. La secreción del factor intrínseco también es reducido, aunque su efecto parece no ser clínicamente relevante. Cada antagonista es un congénere de la histamina. La cimetidina, ranitidina y en menor grado la famotidina han sido usadas para controlar la secreción de ácido gástrico en los animales. La nizatidina es uno de los nuevos antagonistas de los receptores H2 usados en pacientes humanos. Estas drogas varían en potencia, duración de acción, disposición e interacciones con otras drogas. La ranitidina es 5 a 12 veces más potente como inhibidor de la secreción de ácido gástrico que la cimetidina y la famotidina es 9 veces más potente que la ranitidina y 32 veces que la cimetidina. La famotidina es la de más larga acción. En modelos animales, que incluyeron perros, la nitazidina fue más potente que la cimetidina. Aunque los antagonistas de los receptores H2 tienen acciones procinéticas, ellos no parecen tener efectos consistentes sobre la tasa de vaciado gástrico o presión sobre el esfínter esofágico inferior.

Disposición: la cimetidina, el más viejo de los antagonistas H2 usado clínicamente, es rápidamente absorbido del tracto G.I., aunque el alimento demora este proceso. La droga tiene metabolismo hepático y es cerca del 70% aprovechable después de su administración oral. Es excretada en la orina en forma conjugada y libre y su vida media en plasma es cerca de 1 hora, aunque puede prolongarse en la presencia de enfermedad hepática o renal.

La ranitidina es menos aprovechable (50%) que la cimetidina después de la administración oral. Su vida media de eliminación es aproximadamente de 22 horas. La absorción no es alterada por la comida como en el caso de la cimetidina. Se une mínimamente a las proteínas (15%). El 30% de la dosis administrada por vía endovenosa y 73% por la vía oral es eliminada por el hígado.

La famotidina es aprovechable solo un 37% después de la administración oral, debido a una pobre absorción. En contraste la nizatidina es rápida y completamente absorbida. Ambas drogas son grandemente eliminadas sin cambiar por la orina. La nizatidina es exclusivamente eliminada por excreción renal, lo que sugiere que puede preferirse en pacientes que padezcan insuficiencia hepática. Su eficacia aparentemente no fue estudiada clínicamente en animales, aunque su seguridad ha sido establecida en animales sanos.

Interacción con drogas: la cimetidina ha sido involucrada en un gran número de interacciones medicamentosas. Como todos los antisecretorios, impide la absorción oral de otras drogas (generalmente ácidos débiles) debido a la alteración del pH G.I. y por unirse a estas. La cimetidina es un potente inhibidor de las enzimas microsomales disminuyendo el metabolismo hepático de drogas administradas concurrentemente. Ocasionalmente este efecto puede ser clínicamente útil para la prevención de la intoxicación con acetaminofeno en casos de sobredosis accidental. La alteración del metabolismo de ciertas drogas puede llevar toxicidad clínica de aquellas que son desactivadas en el hígado. La cimetidina también reduce la circulación sanguínea hepática es cerca del 20% y se ha mostrado que reduce el clearance de drogas tales como propranolol y lidocaína. Este tipo de interacción es rara de observar con la famotidina y nizatidina.

Reacciones adversas: los efectos colaterales vistos con algunos de los antagonistas de los receptores H2 aún con dosis relativamente altas son generalmente menores. No obstante se ha reportado algunos cuadros de trombocitopenia. Aunque se han informado sobre un número de efectos colaterales por ranitidina en humanos, en animales la experiencia indica que no existen serias manifestaciones adversas. La famotidina y nizatidina carecen de muchos de los efectos colaterales de la cimetidina.

Una importante desventaja clínica de los antagonistas de los receptores H2 descriptos en humanos se relaciona a la recaída de la ulceración gastroduodenal después que el tratamiento es discontinuado. Aunque se han ofrecido varias explicaciones sobre esta particularidad, la hipersecreción de rebote del ácido gástrico parece ser la más probable. La supresión del ácido gástrico por los antagonistas de los receptores H2 resulta en aumento de la concentración sérica de gastrina a las 3 horas de administrarse una dosis única. La estimulación subsecuente de las células G de la mucosa gástrica resulta en hipersecreción de ácido gástrico que se hace evidente cuando la droga es discontinuada. La posibilidad de hipersecreción que aparentemente caracteriza a los pacientes afectados por úlceras de ácido gástrico, esta dada por el aumento de la sensibilidad de los receptores de las células parietales. Entre los receptores H2 estudiados, la cimetidina parece ser la más probable y la famotidina y nizatidina las menos probables de causar hipersecreción de rebote de ácido gástrico.

Uso clínico: las principales indicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores H2 incluyen la gastritis urémica, gastritis y úlceras duodenales, esofagitis por reflujo, gastritis erosiva relacionada a estrés y condiciones hipersecretorias, así como gastrinoma o mastocitosis sistémica. Aunque los antagonistas de los receptores H2 pueden ser usados para tratar ulceraciones inducidas por drogas (ej: antiinflamatorios no esteroides), su eficacia es controversial y es preferible el empleo de otros antídotos más específicos (ej: prostaglandinas) en primer lugar. Por otro lado, las drogas han probado ser beneficiosas para proveer protección contra la ulceración gástrica inducida por un número de agentes etiológicos, incluyendo la aspirina y el estrés. La cimetidina y la ranitidina parecen ser efectivas para controlar el sangrado gastrointestinal cuando la ero

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