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Óxido nítrico: un nuevo concepto en veterinaria


Introducción

El Óxido Nítrico (NO) es un radical en forma de gas con un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno. A mediados de la década de los 80´s había menos de una docena de reportes sobre el efecto del NO en los mamíferos, debido a que sólo se le consideraba como un pululante ambiental (producto de la combustión) que destruía la capa de ozono (1,2). En 1980 Furchgott y Zawadzky descubren que las células endoteliales producen un factor que causa la relajación del músculo liso adyacente y lo denominan factor relajante derivado del endotelio (FRDE) (1,2). En 1987 Palmer da evidencias que el FRDE es el NO y lo refiere como óxido nítrico derivado del endotelio (NODE) (4). Lo que crea un gran interés en el mundo científico, que ha provocado que hasta la fecha se hayan escrito más de 15.000 artículos sobre el efecto del NO en diferentes procesos como: choque séptico (5,6,7,8,9,15,18,19,22), daño por reperfusión (3,27,30), falla cardíaca congestiva (2), isquemia cerebral (27,29,30), trauma espinal (3), falla renal (4), falla hepática (3,5), artritis (3), disfunción eréctil del pene (1,12), enfermedades neurodegenerativas (3,13) y diversos procesos inflamatorios (3,13). Al NO se le ha considerado como una espada de doble filo, ya que producido por las células en un momento y magnitud apropiada sirve como molécula de señalización en procesos fisiológicos, en la defensa del huésped, comunicación neuronal y regulación vascular (3). Mientras que una excesiva producción se ha implicado como un mediador del daño neurotóxico y de la vasodilatación resistente a vasopresores en el choque séptico(3,13). En 1998 se otorga el premio Nobel de Medicina y Fisiología a los doctores Furchgott, Ignarro y Murad por sus descubrimientos del FRDE (15,19).

Síntesis del óxido nítrico

El NO es sintetizado a partir del nitrógeno guanidino del aminoácido L-Arginina a través de una familia de enzimas llamadas óxido nítrico sintetazas (NOS), resultando en NO y citrulina. Las NOS se encuentran como 3 isoformas (1,2,3,5,11)

  1. NOS constitutivas: son dependientes del calcio y calmodulín para su activación y se localizan en endotelios (NOS endotelial) y en algunas neuronas tanto a nivel central como periférico (NOS neuronal). Las NOS constitutivas tienden a tener efectos inmediatos y benéficos como el control de la resistencia vascular, flujo sanguíneo, presión sanguínea, función sexual del macho, protección en la isquemia (3,5,7,25).

  2. NOS inducible: es independiente del calcio para su activación y se localiza principalmente en macrófagos, células inflamatorias, hepatocitos y músculo endotelial, teniendo efectos en horas a días, cuando es producida en condiciones fisiológicas tiene efectos antibacterianos, antifungales y antitumorales, pero cuando es producido en forma exagerada por la estimulación de lipopolisacáridos, factor de necrosis tumoral u otras citocinas tiende a ser dañino para el organismo (5,7,8,15,25).

Liberación y efecto del NO en el endotelio

El FRDE o NO es liberado por las células en respuesta a hormonas, drogas, mediadores inflamatorios y eventos biofísicos como es el cambio en el flujo sanguíneo. El NO migra del endotelio a las células del músculo liso vascular adyacentes, donde activa la forma citosólica de la enzima guanilato ciclasa que transforma el guanosino trifosfato a guanosino monofosfato cíclico (GMPc). EL GMPc es un potente relajante del músculo liso vascular (vasodilatador) (5,7,8,9,22).

Además decrece la disponibilidad del calcio intracelular al miocito con lo que se disminuye la sensibilidad contráctil al calcio. También causa vasodilatación por activación de los canales de potasio, hiperpolarización de la membrana y disminución de la disponibilidad de calcio intracelular (5,15,21). La producción del NO es evaluada midiendo los niveles de sus productos finales (nitratos y nitritos) en muestras biológicas. La producción del NO es representada por los nitritos urinarios más los niveles de nitratos en suero y plasma (8).

Funciones del óxido nítrico

  • Neurotransmisor no colinérgico no adrenérgico a nivel central y periférico (1,3,5,13).

  • Neurotransmisor en el control de la erección del pene (1,12).

  • Regula el tono vascular (vasodilatación), presión sanguínea y perfusión a tejidos (1,15,18,19,20).

  • Control de la autorregulación del flujo sanguíneo a cerebro y médula espinal (6,29).

  • Control del flujo sanguíneo a nivel renal, gastrointestinal y pulmonar (4,5,9,15).

  • Regula la liberación de renina y la homeostasis de agua y sodio modulando el volumen vascular (6,15).

  • Mantiene la normalidad de la barrera mucosal gástrica e intestinal (mantiene la permeabilidad intestinal) (3,5,9,15,25).

  • Regula la motilidad intestinal (3,5,25).

  • Inhibe la adhesión de leucocitos y plaquetas a endotelio vascular (6,9,11,18,25).

  • Tiene actividad trombolítica y fibrinolítica (6).

  • Modifica la percepción del dolor (6).

  • Actúa en la regulación de la memoria (13).

  • Es el principal responsable de la vasodilatación (hipotensión) no responsiva a vasopresores en choque séptico (7,18,19,20,22).

  • Es el mediador del daño neurotóxico producido por el ácido quinolínico (QUIN) y glutamato (neurotransmisores excitatorios) liberados en procesos de isquemia o trauma cerebral y medular al ser estimulados los receptores NMDA y AMPA (3,13,17,27,30).

  • Potencializa el daño oxidativo por los oxiradicales en procesos de isquemia- reperfusión al producir peroxinitritos y radicales hidroxilo (3,5,6,8,13,17,27,30).

  • Potencializa el daño mediado por oxiradicales y el hierro (3,6,8,13.27,30).

  • Promueve la peroxidación lipídica de las membranas en conjunto con oxiradicales (3,13).

  • Es el mediador de la vasodilatación cerebral por anestésicos inhalados (23).

  • Promueve la apoptosis (13) e inhibe la apoptosis endotelial inducida por estrés (16,18).

Control farmacológico del NO

Aunque los nitrovasodilatadores como la nitroglicerina se han utilizado durante más de 100 años en el manejo del edema pulmonar (2), no se conocía con exactitud su mecanismo de acción, hasta que se descubre el FRDE y se conoce que la nitroglicerina actúa al donar NO (2). Actualmente se trabaja tanto con fármacos que inhiben la producción de las NOS, como la L-nitroarginina (L-NARG) (8), nitro-L-arginina metil ester (LAME) (7,10,15,21) y el N-monometil arginina (l-NMMA) (11,14,15,16). Como con precursores del NO como la L-arginina (8,13,15) o bien donadores del NO como el nitroprusiato sódico (3,8). Debido a que hay diferentes isoformas de las NOS y que el NO dependiendo de su origen constitutivo o inducible pueden tener diferentes efectos biológicos, actualmente se busca trabajar con inhibidores selectivos de las diferentes isoformas de la NOS como por ejemplo el 7-nitroindazole (7-NI) , el AR-R 1747 y el etil-s metil tiocitrulina que inhiben las NOS neuronal (15,27,30) o la canavanina , aminoguanidina y s-metilstiourea que inhiben la NOS inducible (9,15,20,25). También se están estudiando los efectos neuroprotectores de los estrógenos (24), ya que se ha encontrado que protegen durante los procesos de isquemia al estimular la NOS endotelial (manteniendo el flujo sanguíneo a cerebro) (29) y a la vez bloquear la NOS inducible con efectos neurotóxicos (28). Muchos fármacos están aún en fase I o II de investigación, otros ya están en la fase III o clínica como el 546C88 (N-METIL-L-argina) , el cual ha sido de los más estudiados (18,22), sin embargo en 1999 se suspendió su fase III debido a los efectos secundarios que estaban presentando los pacientes tratados (14,18,19). El citrato de sildenafil ya se maneja clínicamente en humanos, este fármaco inhibe la fosfodiesterasa V, enzima que convierte el GMP en 5-GMP inactivo, cuando esta acción se bloquea los niveles de GMPc se incrementan y la relajación del músculo liso se intensifica con lo que se mantiene la relajación de los espacios lagunares del pene del hombre con lo cual se facilita la erección (12). Finalmente también se está explorando con la utilización de NO inhalado, ya que por esta vía tiene capacidad de vasodilatación de la vasculatura pulmonar sin efectos aparentes sistémicos (8,26,31).

Discusión

Con el descubrimiento del FRDE y el NO se ha abierto una gran posibilidad de llegar a entender mejor la fisiopatología de muchos procesos complejos como las enfermedades neurodegenerativas, el fenómeno isquemia- reperfusión, el choque séptico, trauma cerebral, etc. Sabemos que el NO sólo es la punta de la madeja de un conocimiento que se irá generando año con año y nos irá dando nuevas sorpresas de cómo se dan las patologías y cómo reacciona el organismo a ellas. Sabemos también que el NO no actúa solo, que se interrelaciona con los oxiradicales, el calcio, el hierro y los neurotransmisores de tipo excitatorio para en conjunto producir daños severos al organismo. Pero también sabemos que en condiciones fisiológicas es benéfico para el paciente a través de sus efectos vasodilatadores y que su control farmacológico no es fácil, debido a que al inhibirlo o donarlo estamos inhibiendo o donando tanto los efectos benéficos como dañinos, que ha habido buenas y malas experiencias con su manipulación, pero cuando los científicos logren manipular las diferentes isoformas de las NOS tendremos una excelente arma de un solo filo, para poder ayudar a nuestros pacientes perros y gatos, pero tenemos la gran obligación desde este momento para aprender lo más que se pueda de esta molécula, recordemos que el médico ayuda con lo que sabe no con lo que ignora. Por último, para darnos una idea de cómo ha revolucionado a la medicina de humanos esta molécula, basta con saber que el citrato de sildenafil fue liberado para su venta en marzo de 1998 y para finales de 1999 se habían dado en todo el mundo más de 50 millones de recetas.

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