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Diagnóstico y tratamiento de los tumores intracraneales


X. Raurell1, C. Centellas1, A. Zamora2, L. Lasheras2, Daniel Borras3, M.Pumarola4
1 Hospital Veterinari Molins, 2 Imagovet, 3 Citopat, 4 Servei de Diagnóstic Patología Veterinària UAB.
Imágenes cedidas por los autores


Para llegar al diagnóstico de un tumor intracraneal es preciso tener clara la metodología a seguir, cómo abordar el caso. A partir de los datos de la historia clínica y del animal, examen físico y neurológico, inicio y progresión del cuadro haremos un listado de diagnósticos diferenciales mediante el que programaremos las pruebas diagnósticas para cada caso concreto. Actualmente tenemos los medios necesarios para poder llegar a un diagnóstico precoz, tratar de forma específica, mejorar la calidad de vida y alargar la supervivencia de estos pacientes.

Introducción
En el perro existe una incidencia de neoplasias cerebrales de 14,5/100.000 y, en el gato, de 3,5/100.000.
Los tumores que pueden afectar al encéfalo del perro y del gato pueden ser primarios o secundarios. Existe una clasificación histológica de los tumores primarios según la OMS (ver cuadro).
Los tumores secundarios pueden ser metastáticos a partir de focos lejanos -como adenocarcinomas pulmonares, prostáticos y mamarios- o bien pueden originarse en estructuras cercanas al encéfalo como la cavidad nasal (carcinomas y sarcomas), oído medio (carcinomas de células escamosas), huesos del cráneo (osteosarcomas, condrosarcomas, osteocondrosarcoma multilobular), en nervios craneales (tumores de vainas de mielina en el oculomotor y trigémino) o en la hipófisis (macroadenomas).
Los tumores primarios más frecuentes en perro son los meningiomas y los gliomas. En gato el meningioma es el más representado, y con frecuencia pueden aparecer múltiples. El linfoma puede ser primario o secundario.
Las neoplasias intracraneales pueden tener lugar a cualquier edad y sexo, aunque son más frecuentes en animales mayores de 5 años. Los gliomas ocurren con más frecuencia en razas braquicefálicas; en cambio, los meningiomas aparecen con más frecuencia en dolicocefálicas. Las razas más representadas en la bibliografía son el Boxer, Golden Retriever, Doberman Pinscher, Pastor Alemán y, en países anglosajones, también el Scottish Terrier y Pastor Inglés.

Figura 1. Pleocitosis neutrofílica en un Bull Terrier macho de 3 años con un meningioma transicional. Este tipo de celularidad es debido a la necrosis e inflamación provocadas por el tumor a nivel meníngeo.
Figura 2. Resonancia magnética. Corte transversal en T1 a nivel de telencéfalo en un Malamute de 9 años con un meningioma fibroblástico. Se observa una zona de hipoisointensidad dorso-lateral derecha con efecto de masa y colapso del ventrículo lateral derecho.
Figura 3. Resonancia magnética. Corte ransversal en T2 a nivel de telencéfalo del mismo perro que en la figura 2. Se observa hiperintensidad con respeto al córtex cerebral sano.


En nuestra experiencia los perros con tumores intracraneales oscilan entre 2,5 y 15 años, con una media de edad de 8,7 años. Los tipos de tumores más diagnosticados son los meningiomas 26/71 y los gliomas (astrocitomas, oligodendrogliomas) 25/71. En cuanto a las razas que vemos más afectadas, en nuestro caso son: el Boxer 20/71 y Pastor Alemán 9/71.
Las causas de los tumores cerebrales en perro y gato no se conocen, pero existen factores dietéticos, ambientales, genéticos, químicos, víricos, traumáticos e inmunológicos que pueden ser determinantes en su desarrollo.

Diagnóstico
Como se ha comentado anteriormente, la aproximación diagnóstica debe basarse sobre todo en la historia clínica, examen neurológico y pruebas complementarias. El diagnóstico definitivo de una masa intracraneal se obtiene mediante anatomía patológica.

Signos clínicos
Los signos neurológicos dependen de la localización del tumor y de los efectos fisiopatológicos derivados de éste como: edema, hemorragias, hidrocefalia y/o hernias.
Los síntomas más frecuentes en perros con tumores intracraneales son las convulsiones generalizadas o focales. Otros signos frecuentes son: alteración del estado mental, déficits propioceptivos contralaterales a la lesión, reacción de amenaza alterada también contralateral y marcha en círculos ipsilateral cuando la lesión se localiza a nivel rostrotentorial. Los signos más frecuentes cuando la lesión es caudo-tentorial son: inclinación de la cabeza, déficits propioceptivos ipsilaterales, alteración mental y ataxia. En nuestra experiencia hemos constatado mayor frecuencia de lesiones rostro-tentoriales (53/71) frente a las caudo-tentoriales (12/71). En algunos casos, el examen neurológico reflejaba una localización multifocal debido a tumores múltiples (4/71) o a efectos secundarios del tumor y aumento de la presión intracraneal (1/71) y en un caso se vio una afectación difusa de todo el neuropilo por linfoma en un Pastor Alemán.
Una vez hemos localizado la lesión a nivel intracraneal debemos de tener en cuenta el listado de diagnósticos diferenciales posibles para cada caso en concreto y aplicar un protocolo diagnóstico que nos sirva para descartar otras patologías (vasculares, inflamatorio-infecciosas, traumáticas, metabólicas, idiopáticas, degenerativas).

Analítica sanguínea y de orina
El siguiente paso será realizar analítica sanguínea completa y de orina, así como radiología y ecografía de abdomen y radiología torácica. La analítica hepática debe incluir ácidos biliares y amonio si es preciso. La titulación de hormonas y agentes patógenos va a depender del criterio veterinario según el caso. Con los datos mínimos de base podremos descartar causas sistémicas, entre ellas tumores que puedan dar metástasis al encéfalo.

Análisis del LCR
La analítica del LCR va a ser útil para descartar causas inflamatorias o aproximar el diagnóstico de neoplasia intracraneal. En la analítica del LCR de perros con tumores encefálicos podemos ver aumento de proteínas con o sin pleocitosis. En ocasiones podemos obtener un líquido xantocrómico. Es muy difícil ver células neoplásicas en este análisis. La pleocitosis neutrofílica es la más observada, sobre todo en perros con meningioma (50%) (figura 1). Es preferible hacer antes la resonancia magnética, ya que es la técnica diagnóstica de elección para enfermedades estructurales en cerebro; permite discernir entre las diversas causas (VITAMIN-D) y no es invasiva. Este último punto es importante porque las lesiones que ocupan espacio intracraneal pueden provocar herniaciones de tejido cerebral y la muerte del animal; la punción de LCR puede precipitar dichas lesiones.

Resonancia magnética
La resonancia magnética permite el estudio multiplanar del encéfalo mediante diferentes tipos de secuencias. Podemos realizar cortes sagitales, dorsales y transversales en secuencias ponderadas en T1, T2, FLAIR y T1 con contraste. Es la herramienta de elección para el diagnóstico de los tumores intracraneales, ya que define de forma exacta su localización y la relación de éstos con las estructuras vecinas así como la presencia de edema peritumoral o difuso, hemorragias, necrosis, herniaciones, hidrocefalias secundarias, formaciones quísticas, etc. La resonancia magnética también permite aproximar el tipo de tumor; podemos diferenciar entre meningiomas, gliomas y tumores metastáticos, entre otros.
Se han llevado a cabo diversos estudios para establecer relación entre imagen y comportamiento del tumor tanto en Veterinaria como en Medicina y se han obtenido resultados muy dispares. Por lo general, y particularmente en los meningiomas, la hiperintensidad en T1 y T2, edema extenso, necrosis central y márgenes del tumor poco definidos implican un peor pronóstico ya que estas variables se han correlacionado en un estudio (B.K Sturges et al.) con un comportamiento más agresivo y un grado de malignidad también mayor.

Figura 4. Resonancia magnética. Mismo perro que en las dos figuras anteriores. Corte transversal en T1 post-contraste en que se observa una captación homogénea y márgenes bien definidos.
Figura 5. Resonancia magnética. Fox Terrier macho de 6 años, oligodendroglioma. Corte transversal en T1 en el III ventrículo en el que se aprecia una masa hipointensa en el córtex temporal izquierdo.


Meningiomas
En el estudio mencionado se vio que la mayoría de meningiomas (70%) son isointensos respecto al córtex cerebral normal en T1 y un 75% son hiperintensos en T2. En Medicina esta hiperintensidad en T2 se ve en menos del 50% de los meningiomas. Generalmente los meningiomas suelen ser esféricos o elipsoides y presentan una captación de contraste homogénea y con bordes muy bien definidos. El edema tanto peritumoral como difuso es una figura presente en un 94% de los casos. En nuestra experiencia se han realizado 65 resonancias de los 71 casos de tumores intracraneales. Los meningiomas representan casi un 40% (25/65) entre los cuales se vio isointensidad en T1 en 16/25 e hiperintensidad en T2 en 11/25. La captación de contraste es homogénea en 17/25 y con márgenes bien definidos en 24/25 (figuras 2,3 y 4). La localización en nuestra experiencia clínica de los meningiomas es de 19/25 rostro-tentoriales y 6/25 caudo-tentoriales, y la situación más frecuente es la frontal 10/25.

Gliomas
En cuanto a los gliomas, generalmente se presentan hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 con márgenes bien definidos y con captación de contraste nula-leve o realce en anillo. También en los gliomas se asocia grado de malignidad con el aspecto de los márgenes y captación heterogénea de contraste, aunque no existen estudios clínicos con un número suficiente de gliomas. En nuestra experiencia, los gliomas representan cerca del 40% (24/65) entre los que hemos observado hipointensidad en T1 en 16/24 e isointensidad en 8/24. En el T2 23/24 son hiperintensos y el restante isointenso respecto del córtex cerebral sano. La captación de contratste en nuestros pacientes con gliomas fue nula en 10/24, de leve a moderada en 5/24, en anillo en 2/24 y con realce marcado en 3/24. Los márgenes del tumor estaban bien definidos en 12/24 y la densidad del tumor era heterogénea en 14/24; en los restantes los márgenes eran difusos o poco definidos y homogéneos en densidad respectivamente (figuras 5 y 6). La localización de nuestros gliomas es rostro-tentorial en 23/24 y los más frecuentes se encuentran a nivel frontal 9/24 y temporal 7/24 (fronto-temporal y temporo-parietal). En tronco no son frecuentes en nuestra experiencia (1/24), ni en cerebelo. Los restantes se reparten la localización occipital 2/24, parietal 3/24 y tálamo-mesencefálica 2/24. Los tumores metastáticos pueden aparecer únicos, múltiples, con edema o sin y en cualquier localización (figuras 7 y 8).

Histología

Con la resonancia magnética podemos tener una aproximación al tipo y comportamiento del tumor, pero el diagnóstico definitivo se basa en la histología que puede obtenerse a través de biopsia, por aspirado con aguja fina ecoguiado, por extirpación quirúrgica o necropsia (figuras 9, 10, 11 y 12). La biopsia se realiza guiada mediante TC (tomografía axial computarizada); son biopsias estereotácticas que por el momento en nuestro país no usamos en clínica. En nuestra experiencia, hemos obtenido la anatomía patológica medinate necropsia (20/71) o extirpación quirúrgica (12/71). El diagnóstico definitivo ante-mortem de los tumores intracraneales en la práctica tiene una serie de limitaciones como las económicas y la morbilidad que conllevan dichas técnicas.

Tratamiento

El tratamiento de los tumores intracraneales debe tener el objetivo de mejorar signos neurológicos y calidad de vida, así como alargar la supervivencia del animal. La instauración de un tratamiento va a depender del estado neurológico del animal, localización del tumor, pruebas complementarias y disponibilidad de los propietarios. Existen dos tipos de tratamiento: soporte y definitivo.

Tratamiento de soporte

El tratamiento de soporte va encaminado a aliviar los efectos fisiopatológicos derivados del edema e incremento de la presión intracraneal. X.Raurell
• Para ello, está descrito el uso de prednisona a 0,5 mg/kg/12 h, que tiene el potencial de disminuir edema, la producción de LCR y, en casos aislados, de retardar el crecimiento del tumor (linfomas). También se han descrito reducciones del tamaño de tumores con el uso de la prednisona en algunos casos.
• El manitol es un suero hiperosmolar que podemos usar también para la reducción de la presión intracraneal. Las dosis descritas oscilan entre 0,25-2 g/kg IV, y la más usada es la de 0,5-1 g/kg. Actúa de diferentes maneras: ejerce un efecto osmótico en zonas del cerebro con edema, provoca vasoconstricción, con lo que disminuye el volumen intracraneal, y causa una disminución de la viscosidad sanguínea evitando así la formación de microtrombos. Debemos infundirlo lentamente en 20-30 minutos siempre y cuando el animal se encuentre estable hemodinámicamente. Es importante tener en cuenta el efecto rebote del manitol; si lo infundimos más de tres o cuatro veces en un plazo de 24-48 h podemos provocar un acúmulo del mismo en el parénquima cerebral, con lo que obtendremos un efecto osmótico inverso que empeorará el cuadro clínico.
• La furosemida también está descrita para la reducción de la presión intracraneal ya que ejerce sinergia con el manitol. Tenemos una rango de dosis que oscila entre 0,75 y 5 mg/kg IV, según la fuente consultada. Este autor usa la dosis de 1 mg/kg.
• Si el animal se encuentra intubado debido a una anestesia (resonancia magnética, cirugía) o a un deterioro del estado neurológico, podemos usar la hiperventilación, con la que monitorizaremos la PCO2 y así controlaremos indirectamente el flujo y perfusión cerebrales.
• Los antiepilépticos más utilizados en Veterinaria para el control de convulsiones en animales con tumores intracraneales son el fenobarbital (2,5-5 mg/kg/12 h) y el bromuro potásico (30-40 mg/kg/24 h). Se recomienda el uso de bromuro potásico si luego vamos a usar quimioterapia (nitrosureas) ya que el fenobarbital puede inducir una eliminación más rápida del quimioterápico a través del metabolismo hepático. Esto en la práctica puede ser difícil de prever. La titulación de estos fármacos en sangre es necesaria si queremos llevar un buen control y seguimiento del paciente con neoplasia intracraneal.

Tratamiento definitivo

El tratamiento definitivo del tumor se basa en diferentes modalidades que podemos utilizar de forma aislada o en combinación, dependiendo del tipo de tumor, estado del animal y disponibilidad de los propietarios. Para erradicar un tumor intracraneal tenemos la cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y terapia genética. Las dos últimas modalidades se encuentran aún en fases muy tempranas aunque han evidenciado su efectividad en diversos estudios.

Figura 6. Resonancia magnética. Mismo perro que en la figura 5. Corte transversal en T2 al mismo nivel en el que se observa hiperintensidad de dicha masa. Además, vemos desviación de la línea media.
Figura 7. Resonancia magnética de una hembra de Pastor Alemán de 12 años con una metástasis de epitelio glandular. Corte sagital paramedial en T1 post-contraste en que observamos una masa con captación a nivel occipital con distorsión tentorial y del tronco. También se observó una hidrocefalia activa de los ventrículos laterales por oclusión del acueducto mesencefálico.
Figura 8. Muestra macroscópica del mismo tumor de la figura 7.
Figura 9. Muestra macroscópica de un papiloma de plexos coroideos del IV ventrículo que afecta al ángulo cerebelo-pontino en una hembra de Cocker Spaniel de 7 años. Fotografía cedida por Daniel Borrás (Citopat).
Figura 10. Papiloma de plexos coroideos de la foto anterior. Consiste en una proliferación de células epiteliales organizadas en estructuras papilares. Fotografía cedida por Daniel Borrás (Citopat).
Figura 11. Muestra macroscópica del encéfalo de un perro con un meningioma frontal derecho. Fotografía cedida por Martí Pumarola (Facultat Veterinària UAB).


Cirugía
La cirugía de los tumores intracraneales puede usarse para biopsiar o para la excisión del tumor, que puede ser parcial o completa, dependiendo del grado de infiltración en el parénquima cerebral sano (figura 13). La craniotomía consiste en la abertura del cráneo con la posterior reconstrucción ósea; la craniectomía consiste en la abertura del cráneo sin dicha reconstrucción. El abordaje quirúrgico está condicionado a la localización del tumor. Existen descritas las diferentes vías de acceso: transfrontal, rostro-tentorial-lateral, rostro-tentorial-lateral modificada, rostro-tentorial bilateral, caudo-tentorial y suboccipital. Así podemos acceder a las estructuras rostro-tentoriales y cerebelo. El abordaje a la hipófisis (transesfenoidal) y al tronco del encéfalo también está descrito en la bibliografía, pero conlleva mayor morbilidad y mortalidad. Aparte del abordaje quirúrgico, debemos tener en cuenta las diversas técnicas para la manipulación y extirpación del tumor (resección directa, herniación, aspiración). Para llevar a cabo la cirugía intracraneal es necesario tener una infraestructura hospitalaria que evite o minimice las posibles complicaciones anestésicas, intraoperatorias o posoperatorias. Las complicaciones que podemos encontrar son: deterioro del estado neurológico, aumento de la presión intracraneal, convulsiones, herniaciones e infecciones. La complicación que encontramos con más frecuencia es la recurrencia del crecimiento tumoral a largo plazo. El tiempo de vida media después de la extirpación quirúrgica como tratamiento único oscila entre 140-150 días para todos los tipos de tumores considerados en conjunto; para los meningiomas se han descrito promedios de 240 días y en algunos perros hasta 3 años.

Quimioterapia

La quimioterapia es una opción poco efectiva para tratar tumores del sistema nervioso central, ya que la mayoría de agentes no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Figura 12. Muestra microscópica de un meningioma fibroblástico. Se aprecia una población de células fusiformes con un patrón de crecimiento en distintas direcciones. Fotografía cedida por Martí Pumarola (Facultat Veterinària UAB).
Figura 13. Fotografía intraoperatoria. Abordaje rostro-tentorial lateral derecho del perro de las figuras 2,3 y 4. En este caso la resección fue completa y no existía infiltración del tejido cerebral sano. El tumor aparecía bien delimitado, liso y de consistencia dura (flecha).


Es un tratamiento que se suele usar en combinación con la cirugía. Los quimioterápicos efectivos contra las células tumorales lo son también contra las células sanas de todo el organismo, sobre todo aquellas que tienen un índice mitótico más elevado (digestivo, médula ósea y pelo). Por ello tenemos que aceptar un mínimo de efectos secundarios.

 

Clasificación histológica de los tumores primarios del SNC según la OMS
I. Tumores gliales
• Astrocitoma
• Oligoastrocitoma
• Oligodendroglioma

II. Tumores ependimarios y de plexos coroideos
• Ependimoma
• Papiloma plexo coroideo
• Carcinoma plexo coroideo

III. Tumores neuronales y neurogliales
• Gangliocitoma
• Ganglioglioma

IV. Tumores embrionarios
• Neuroblastoma olfatorio
• Meduloblastoma
• Neuroblastoma
• Tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET)

V. Tumores meníngeos
• Meningioma VI. Tumores hematopoyéticos
• Linfoma células T y B
• Sarcoma histiocítico
• Reticulosis neoplásica

VII. Tumores raros y pseudotumores
• Angiomas/hamartomas
• Quistes epidermoides/dermoides
• Tumores pineales
• Tumores céls. germinales
• Germinoma
• Teratoma
• Melanoma primario SNC
• Cordoma
• Tumor de céls. granulares

• Los agentes quimioterápicos que penetran la barrera hematoencefálica son las nitrosureas (lomustina y carmustina), alcaloides que actúan sobre todo en las fases G1 y S del ciclo celular, alterando las bases del ADN y provocando así la muerte celular. Las nitrosureas están descritas en particular para el tratamiento de los gliomas. La lomustina (1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-cloroetilnitrosurea, CCNU) se usa a dosis de 60-90 mg/m2 oral cada 6-8 semanas y la carmustina (1,3-bis-2-cloroetil-1-nitrosurea, BCNU) a 50 mg/m2 IV en infusión lenta (20 minutos) cada 6 semanas. Los principales problemas que podemos observar con las nitrosureas son la mielosupresión y la hepatotoxicidad, que en algunos casos puede ser irreversible. En perro el efecto máximo sobre la médula ósea ocurre a los 6-7 días después de su administración, por lo que es importante monitorizar los recuentos sanguíneos. Tanto la lomustina como la carmustina tienen efecto acumulativo.
• Otros agentes quimioterápicos descritos para el tratamiento de los tumores intracraneales son la citarabina (citosina arabinósido), especialmente para linfomas, y el methotrexato que pueden llegar en concentraciones suficientes al SNC. La prednisolona también está descrita como agente quimioterápico a 40 mg/m2 oral cada 24 h para luego bajar hasta 20 mg/m2 en días alternos.

Radioterapia
La radioterapia suele utilizarse en combinación con otros tratamientos y ha demostrado su efectividad en tumores metastáticos, macroadenomas pituitarios y tumores del cráneo. También está indicada en tumores con un acceso limitado. Los linfomas también han demostrado ser radiosensibles. Los meningiomas suelen responder mejor que los gliomas aunque también se usa en éstos. El megavoltaje es el método más utilizado en Veterinaria pero también vemos descrito el ortovoltaje. Suelen usarse dosis totales de 43-45 Gray fraccionadas en 12-28 días a 3,3-3,75 Gray/sesión sin apenas efectos secundarios. Podemos tener efectos secundarios retardados de necrosis cerebral.

Inmunoterapia

La inmunoterapia consiste en crear una inmunidad celular mediante linfocitos autólogos que actúen contra las células tumorales después de la resección quirúrgica.

Terapia genética

La terapia genética va dirigida a anular la expresión de “oncogenes” como, por ejemplo, el P-53, cuya alteración lleva a la transformación neoplásica, sobre todo en astrocitomas. También tiene como objetivo evitar la expresión de factores que regulan la angiogénesis. Estos últimos tratamientos se han aplicado con éxito pero no se utilizan de forma sistemática en la práctica y se requieren más estudios para confirmar y estandarizar su uso.

Pronóstico
Finalmente, el pronóstico de los tumores intracraneales va a depender de muchos factores como, por ejemplo, el estado neurológico, localización, tiempo de curso, efectos fisiopatológicos secundarios, tipo de tumor, métodos de tratamiento utilizados y disponibilidad de los propietarios. La revisión de la bibliografía nos aporta un tiempo de supervivencia de 7-1528 días en perros con tratamiento sintomático y de 250-700 días en perros que han recibido cirugía y radioterapia. En nuestra experiencia hemos logrado tiempos de supervivencia de 420 días en un Fox Terrier con un oligodendroglioma tratado con cirugía y carmustina y de 590 días en un Malamute de 9 años con un meningioma fibroblástico tratado con cirugía y lomustina. Nuestro promedio de supervivencia global en perros con tumores intracraneales es de 55 días a partir del diagnóstico.

Bibliografía disponible en www.argos.grupoasis.com/bibliografias/intracraneales106.doc

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