MI CUENTA |   
¿Todavía no estás registrado?

Bases farmacológicas de las endorfinas en el control endógeno de la nocicepción

Importancia en anestesiología de grandes especies


Rafael Argueta López [1] y Rafael Argueta García [2]
1. M.V.Z., M. en C., Dipl. En Anest. Vet., Dipl. En Anest. Cardiov. humana., Dipl. En Anest. Estomatol humana., Farmacol. Y Terap. Humana, Dipl. En Anest. De Urg Ped. humana., Dipl. En Cardiol. de Peq. Esp, Dipl. En Odontol. De Peq. Esp., Dipl. En Acup. Humana, Dipl. En Acup. Vet., Dipl. En Clín. Del Dol. Humano, Dipl. En Med. Y Cir. De Peq. Esp.
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM), Toluca, Estado de México. Practica privada. Anestesiología. Académico Investigador.
2. M.C. Esp. En Anest. Subesp. Anest. Ped. Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de odontología de la Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM), Toluca, Estado de México. Académico-exclusividad de tiempo completo definitivo. Jefe y Ahora Adscrito al servicio de Anestesiología Pediátrica con 30 años de experiencia en el Hospital para el Niño del DIFEM. Toluca, Estado de México
Correspondencia: Pase Tollocan esq. Jesús Carranza s/n, Colonia Universidad, Facultad de Odontología de la UAEM, Toluca, Estado de México. E-mail: ravetmx13@hotmail.com, facebook: facebook.com/rafael.argueta1, Twitter: twitter.com/ArguetaAnest.

Las endorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endorfina–1 (EM1, Tyr–Pro–Trp–Phe–NH2) y endorfina–2 (EM2, Tyr–Pro–Phe–Phe–NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas en 1997. Estudios farmacocinéticos demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad al receptor opioide m en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [κ], delta [δ] ), previamente identificados en el SNC de mamíferos.

Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas. Tienen actividad antinociceptiva a nivel central en las vías descendentes y a nivel local en todas las áreas del cuerpo de los pacientes donde se encuentren receptores opiáceos, es decir, en todo el organismo. Con este conocimiento se tiene aún más el fundamento y justificación para la aplicación de fármacos opiáceos en el control del dolor perioperatorio en los procedimientos quirúrgicos en bovinos y equinos, donde se sabe que cursan con eventos álgidos desde moderados a severos y muy severos por la naturaleza de la intervención y los procesos fisiológicos que se dan en estos pacientes, que han sido mal tratados en cuanto al dolor se refiere por desconocimiento y mitos ya totalmente obsoletos para la anestesiología veterinaria actual.

Sistema opioide endógeno en grandes especies

El sistema opioide endógeno en bovinos y equinos y otras especies veterinarias es “exactamente igual que en humanos” y tiene gran importancia debido a que es el sistema que fisiológicamente modula la transmisión nociceptiva y evita la sensibilización central, aboliendo la percepción y la consiguiente presencia de hiperalgesia (Argueta, 2012). Los analgésicos opioides que se administran por vía exógena actúan uniéndose a los receptores opioides que forman parte de este sistema, constituido por transmisores (péptidos opioides endógenos) y por receptores (4).

Los transmisores del sistema opioide endógeno clasificados hasta el momento son de naturaleza peptidica y pertenecen a varias familias independientes. Son más de veinte péptidos con actividad opioide, todos ellos originados a partir de moléculas inactivas que, por acción enzimática, se convierten en péptidos activos de menor tamaño.

Recientemente, se ha aislado en el cerebro bovino una nueva familia, las endorfinas, las cuales se encuentran en equinos y otras especies veterinarias, que tienen una gran afinidad y especificidad por los receptores m opioides. La mayor parte de los efectos mediados por los receptores opioides se producen por inhibición de la adenilciclasa y la regulación de los canales iónicos de las membranas celulares (sodio -Na+-, potasio -K+- y calcio -Ca++), disminuyendo de esta forma la excitabilidad neuronal, evitando los efectos antes mencionados y, por supuesto, la seguridad de que no habrá eventos deletéreos del dolor en estas especies (Argueta, 2012) (13, 15).

Farmacología de opiáceos en anestesiología equina y bovina

Muchas son las maneras de poder clasificarlos, una de las cuales pudiera ser la potencia. El fármaco de comparación es la morfina: alfentanyl es 30 veces más potente, fentanyl y remifentanyl 100 veces, sufentanyl 1.000 veces, buprenorfina y nabufina 10 veces y butorfanol 7 veces, mientras que tramadol es cinco veces menos potente que la morfina.

Con lo que respecta a la rapidez del comienzo de acción de los opioides, está directamente relacionada con las pro­piedades fisicoquímicas y el perfil farmacocinético de cada uno:

  • liposolubilidad,
  • tamaño de la molécula,
  • porcentaje de fármaco no ionizado a pH de 7.40,
  • fracción unida a proteínas,
  • volumen de distribución cen­tral,
  • volumen de distribución de efecto pico para calcular la dosis de carga o bolo,
  • porcentaje de decaimiento plasmático pico,
  • aclaramiento,
  • Ke0-1,
  • ttpeak,
  • t ½ Ke0-1
  • y el tiem­po de equilibrio sangre-cerebro en sitio efector.

Por otra parte, la duración del efecto viene determinada por parámetros como:

  • liposolubilidad,
  • unión proteica,
  • porcentaje de extracción hepática,
  • vida media de distribución rápida (a), lenta (b) y aclaramiento,
  • vida media de eliminación (g)
  • dosis total administrada
  • y vida media sensible al contexto.

Los opiáceos potentes, una vez administrados al torrente sanguíneo, dejan el 100% del fármaco en el compartimiento plasmático o volumen central V1 (en la vía intravenosa no se cumple ningún proceso de absorción). Determinar la cantidad de fármaco libre, fármaco ionizado y fármaco unido a macromoléculas, que en condiciones fisio­lógicas en el espacio extracelular (intravascular e intersticial) se encuentran en equilibrio, depende del porcentaje de fármaco no ionizado a pH 7.40 y unido a proteínas plasmáticas y tisulares de cada opiáceo. La fracción ionizada del fármaco es capaz de alcanzar las membranas celulares y permitir posteriormente, gracias a su alta o baja liposolubilidad (independiente en cada opiáceo), adherirse a los receptores para ejercer su efecto clínico. A nivel intracelular la fracción libre del fármaco cruza la membrana de las células y se une a los sitios ácidos fijándose a los lisosomas con pH de 4.5; de esta manera se acumula el opiáceo como el fentanyl en las células de varios tejidos (células endoteliales, pulmón, músculo, intestino y grasa), ya que es una base débil. Esto le confiere mayor acumulación (13 veces) al poseer un V1 de 12 litros y un mayor volumen de distribu­ción de efecto pico (75 litros). Es el opioide potente que más se acumula cuando se utiliza en bolos fraccionados o perfusiones prolongadas, situación que se ve reflejada en su vida media sensible al contexto, que muestra acumula­ción posterior a los 120 minutos de perfusión y requiere 50 minutos aproximadamente para reducir su concentración plasmática al 50%. Esta condición debe considerarse para que al término de la cirugía, durante el proceso de la emersión anestésica, el paciente no muestre efectos secundarios (bradipnea y retardo en el despertar) que puedan dificultar su alta hospitalaria, y esto mismo se aplica y debe ser considerado para cualquier fármaco opiáceo utilizado en protocolos anestésicos en bovinos o cualquier otra especie.

Otra situación de la que ya hemos hecho cometarios es cómo va a ser ad­ministrado un fármaco anestésico, ya que su comportamiento va a ser diferente al bolo o a la perfusión. Cuando se usan en bolos (dosis única o múltiples dosis) va­mos a observar una oscilación en la concentración plasmática: se puede quedar en la ventana terapéutica, por debajo o bien observar efectos tóxicos. No hay que olvidar que con esta forma de administración la posibilidad de acumulación se observa más frecuentemente. Esto también ocurre cuando se utiliza un solo anestésico, por lo que los autores recomiendan la técnica polimodal para garantizar sinergia farmacológica y disminución de presentación de efectos adversos.

Con lo que respecta a metabolismo hepático de fentanyl, alfentanyl y sufentanyl, es a partir del sistema enzimático microsomal citocromo P450 y sus subfamilias, así como el coeficiente de extracción de estas drogas, por lo que su aclaramiento está relacionado con el flujo sanguíneo hepático. Por lo tanto, situaciones que gene­ren disminución del mismo (hipoperfusión, hipotensión, hipotermia, etc.) prolongan el metabolismo y eliminación de estos opioides. Otro factor que puede modificar el metabolismo de fen­tanyl, sufentanyl, y alfentanyl es la administración conjunta de otros fármacos que manejamos a diario (dosis dependiente y según tipo de asociación), como dexame­tasona, prednisona, ketamina o antidepresivos, entre otros, que actualmente sabemos que tienen enormes ventajas farmacológicas y fisiológicas que redundan en beneficio de los pacientes por el sinergismo farmacológico y, por supuesto, en el desempeño del anestesiólogo.

Siguiendo con los opiáceos, el remifentanyl es metabolizado en forma rápida y exhaustiva por esterasas inespecíficas de sangre y tejidos, por lo que aunado a su modelo cinético le da un plus para brindar analgesia potente gracias a su gran predictibilidad y facilidad de titulación. Se trata de un fármaco de gran utilidad en el paciente renal o hepático gravemente enfermo.

En el caso de los otros opiáceos como los agonistas parciales y agonistas antagonistas aplicamos los mismos conceptos y el mismo razonamiento para utilizarlos, y son de suma importancia sobre todo para la especie bovina y equina en las cuales los efectos colaterales son tan temidos por los médicos veterinarios.

Conclusión

Con lo dicho aquí y otros artículos de los autores y otros investigadores, buscamos el despertar de esta gran especialidad en medicina veterinaria que es toda una realidad en esta época: ya no es tolerable ver intervenciones quirúrgicas sin la presencia de un anestesiólogo veterinario, o médicos veterinarios a solas realizando intervenciones quirúrgicas abarcando más de dos o tres especialidades y subespecialidades médicas, donde por supuesto los resultados serán catastróficos y la ética y reputación del médico veterinario se verá seriamente afectadas.

Es por ello que la necesidad de aumentar nuestro conocimiento en anestesia y analgesia veterinaria es hoy en día nuestra obligación como profesionales de la salud, con el fin de proporcionar todos los medios para que el cirujano pueda llevar a cabo intervenciones quirúrgicas avanzadas y con resultados satisfactorios (Argueta, 2012).

Referencias

1. Booth NH, McDonald LE. Farmacología y terapéutica. España. Editorial Acribia. 1998. 312- 313.
2. Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, and Watson SJ Anatomy of CNS opioid receptors. 1988; Trends Neurosci. 11: 308–314.
3. Mansour A, Thompson RC, Akil H, Watson SJ. Delta opioid receptor mRNA distribution in the brain: comparison to delta receptor binding and proenkephalin mRNA. J Chem Neuroanat 1993; 6: 351–362
4. Rozenfeld. MOR-DOR Heterodimer and Opiate Tolerance. The Scientific World Journal 2007; 7(S2): 64–73.
5. Chen Y, Mestek A, Liu J, Hurley JA, Yu L. Molecular cloning and functional expression of a mu opioid receptor from rat brain. Mol Pharmacol 1993; 44: 8–12.
6. Evans CJ, Keith DE, Morrison H, Magendzo K, Edwards RH. Cloning of a delta opioid receptor by functional expression. Science 1992; 258: 1952–1955.
7. Kieffer BL, Befort K, Gaveriaux-Ruff C, Hirth CG. The delta-opioid receptor: isolation of a cDNA by expression cloning and pharmacological characterization. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 12048–12052.
8. Minami M, Toya T, Katao Y, Maekawa K, Nakamura S, Onogi T, Kaneko S, Satoh M. Cloning and expression of a cDNA for the rat kappa-opioid receptor. FEBS Lett 1992; 329: 291–295.
9. Wang JB, Imai Y, Eppler CM, Gregor P, Spivak CE, Uh, GR. mu opiate receptor: cDNA cloning and expression. Proc Natl Acad Sc. USA. 1993; 90: 10230–10234.
10. Gomes I, Gupta A, Filipovska J, Szeto HH, Pintar JE. Devi LA. A role for heterodimerization of mu and delta opiate receptors in enhancing morphine analgesia. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 5135–5139.
11. Guan JS, Xu ZZ, Gao H, et al. Interaction with vesicle luminal protachykinin regulates surface expression of delta-opioid receptors and opioid analgesia. Cell 2005; 122: 619–631.
12. Kohno E Kumamoto H, Higashi K et al. Journal of Physiology 1999; 518.(3): 803—813.
13. Raymonda R, Romberg, Erik Olofsen, M, Hans Bijl P, et al. Polymorphism of Opioid Receptor Gene, Does Not Protect Against Opioid induced Respiratory Depression despite Reduced Analgesic Response. Anesthesiology 2005; 102:522–30.
14. Fakuda. Multi-functions of orexin in physiological and pathological conditions-state of the art. Masui 2007; 56(1):2-8
15. Xi MC, Fung SJ, Yamuy J, Morales FR, Chase MH. Induction of active (REM) sleep and motor inhibition by hypocretin in the nucleus pontis oralis of the cat. J Neurophysiology 2002; 87(6):2880-8.
16. Bingham S, Davey PT, Babbs AJ, et al. Orexin-A, a hypothalamic peptide with analgesic properties. Pain 2001; 92(1-2):81-90.
17. Goldstein SAN, Bayliss DA, Kim D, Lesage F, Plant LD, Rajan S. International Union of Pharmacology. LV. Nomenclature and molecular relationships of two-P potassium channels. Pharmacologic in Review. 2005; 57:527–540.
18. Bryan, Robert M. Jr.; Joseph, Biny K.; Lloyd, Eric; Rusch, Nancy J. Starring TREK-1: The Next Generation of Vascular K+ Channels. American Heart Association, Inc. 2007; 101(2): 119-121
19. Alloui A, Zimmermann K, Mamet J, et al. TREK-1, a K (+) channel involved in polymodal pain perception. Embo J 2006; 25: 2368–2376.
20. Wenrui Xie. Ion Channels in Pain Transmission. Reprints: Wenrui Xie, Department of Anesthesiology, University of Cincinnati medical center, 231 Albert Sabin way, Cincinnati, OH 45267-0531, e-mail: xiere@ucmail.uc.edu
21. Ken S, Stuart F. Correlating the clinical actions and molecular mechanisms of general anesthetics. Current Opinion in Anaesthesiology 2007; 20: 300–306.
22. Lotsch J, Zimmermann M, Darimont J, et al. Does the A118G polymorphism at the opioid receptor gene protect against morphine-6-glucuronide toxicity? Anesthesiology 2002; 97:814–9.
23. Skarke C, Darimont J, Schmidt H, Geisslinger G, Lotsch J. Analgesic effects of morphine and morphine-6-glucuronide in a transcutaneous electrical pain model in healthy volunteers. Clinical of Pharmacology Therapeutics 2003; 73:107–21.
24. Uhl GR, Sora I, Wang Z. The mu opiate receptor as a candidate gene for pain: polymorphisms, variations in expression, nociception, and opiate responses. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:7752–5
25. Sawyer MB, Innocenti F, Das S, et al. A pharmacogenetic study of uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 2B7 in patients receiving morphine. Clinics of Pharmacology Therapeutics 2003; 73:566–74.
26. Ingelman-Sundberg M. Duplication, multiduplication, and amplification of genes .encoding drug-metabolizing enzymes: Evolutionary, toxicological, and clinical pharmacological aspects. Drug Metabolites in Review 1999; 31:449–59
27. Stephen N, Palmer N, Martin Giesecke S et al. M.D.Pharmacogenetics of Anesthetic and Analgesic Agents. 63. Anesthesiology 102; 3.
28. Kest B, Sarton E, Dahan A. Gender differences in opioid-mediated analgesia: Animal and human studies. Anesthesiology 2000; 93:539–47
29. Hutchinson. Opioid-Induced Glial Activation. The Scientific World Journal 2007; 7(S2), 98–111.

Mas noticias

Actualidad Actualidad Veterinaria

22 Abril 2024

22/04/2024

La industria española de sanidad y nutrición animal superó los 2.000 millones de euros de facturación en 2023

Actualidad Actualidad Veterinaria

22 Abril 2024

22/04/2024

AVEDE y el Colegio de Alicante promocionan la figura del veterinario diplomado especialista europeo o americano

Actualidad Actualidad Veterinaria

22 Abril 2024

22/04/2024

Los tres veterinarios de la XXIX promoción de reservistas voluntarios de las Fuerzas Armadas juran bandera

Empresas Animales de compañía

22 Abril 2024

22/04/2024

Elanco ofrece dos novedades editoriales de vanguardia en medicina veterinaria

Actualidad Rumiantes

22 Abril 2024

22/04/2024

La Facultad de Veterinaria de Zaragoza acoge la clausura del internado del Servicio Clínico de Rumiantes 2023-2024

 
 

CURSOS

 
 

EVENTOS