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Zolpidem en Anestesiología Veterinaria de pequeñas especies como coadyuvante en la inducción de la anestesia

Revisión literaria con reporte de caso


Rafael Argueta López y Rafael Argueta García
Datos de los autores al final del artículo

El zolpidem es un análogo de benzodiazepinas pero no una benzodiacepina en sí, sino un fármaco hipnótico, con una estructura imidazopiridínica semejante a la de aquellas. Actúa sobre el mismo receptor de las benzodiazepinas y sobre el mismo centro activo del canal de cloro. A diferencia de estas, el zolpidem no tiene efectos a nivel medular, ya que no se une a los receptores allí ubicados.

Presenta un potencial adictivo en utilizaciones a largo plazo. Sobre todo, produce dependencia física causada por la tolerancia del receptor a dicho fármaco. Al metabolizarse en el hígado, está estrictamente desaconsejado a enfermos de afecciones hepáticas. Sin embargo este fármaco ha demostrado ser efectivo como coadyuvante en la inducción de la anestesia en caninos reduciendo la dosis del inductor.

Introducción

El zolpidem es un agente indicado para el tratamiento del insomnio a corto plazo (cuatro semanas o menos) similar en eficacia a las benzodiazepinas; es un agonista del componente del receptor de benzodiazepina del ácido gamma-aminobutírico (GABA) A. Es posible que, como otros agonistas de este complejo, aumente los efectos inhibitorios del GABA sobre la excitación neuronal. En humanos con insomnio zolpidem en dosis de 10 mg por día reduce el tiempo hasta el inicio del sueño y prolonga su duración; en nuestros pacientes caninos con dosis de 2 a 3 mg el efecto hipnótico se hace evidente, y nos reduce la dosis de inductor de la anestesia (en este caso utilizamos propofol).

Zolpidem tiene rápida absorción y biodisponibilidad cercana al 70 % tras la administración oral. No se acumula después de dosis repetidas; se une fuertemente a proteínas y se metaboliza ampliamente en tres metabolitos inactivos por isoenzimas del sistema citocromo P450, predominantemente CYP3A4. La mayor parte de la dosis se elimina por bilis, orina y heces y sólo una mínima proporción de la droga se detecta sin cambios en secreciones. La vida media de eliminación (t1/2) es de 2,6 horas desde la administración de 5 mg y de 2,5 horas tras la administración de 10 mg. La concentración plasmática se eleva en personas geriátricas: la eliminación se reduce en estos individuos y en pacientes con insuficiencia hepática o renal crónica, por lo que se recomienda la reducción de la dosis. Hay que asumir que en pacientes veterinarios con estas características también se reducirá la dosis. El origen étnico no parece influir en las características farmacocinéticas de la droga.

Zolpidem en dosis de 10 mg o 20 mg por día se asocia con eficacia hipnótica semejante a la de flunitrazepam, nitrazepam y flurazepam (benzodiazepinas de acción prolongada). Respecto de los hipnóticos no benzodiazepínicos, zolpidem se acompañó de una eficacia semejante a la del antihistamínico doxilamina. La administración simultánea de zolpidem con cimetidina, ranitidina, haloperidol e imipramina no afecta la farmacocinética de cada uno de estos agentes. No obstante esta aparente falta de interacción farmacocinética, cimetidina, clorpromazina e imipramina incrementan los efectos sedantes de zolpidem. En humanos, cinco de ocho voluntarios que recibieron zolpidem más imipramina presentaron amnesia anterógrada.

Rifampicina reduce la concentración plasmática y los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Ketoconazol aumenta el t1/2 y el área bajo la curva de zolpidem y reduciría la depuración oral del fármaco. Itraconazol también eleva el área bajo la curva de zolpidem, mientras que fluconazol no afecta su farmacocinética.

Casos aislados alertan sobre la posible interacción farmacológica entre zolpidem y sertralina, desipramina, fluoxetina, venlafaxina y warfarina. En la literatura en caninos se han documentado casos como intoxicación de un paciente canino que ingirió accidentalmente cuatro comprimidos de zolpidem, lo que equivale a 40 mg, y fue tratado con 0,2 mg/kg de flumazenilo i. v. Tras su administración, se observó una inmediata recuperación del estado mental del animal, pasando de deprimido y sin poder mantenerse en la estación, a un estado mental alerta y capaz de mantenerse en pie y caminar normalmente. El paciente permaneció ingresado durante 48 horas más, sin que se apreciase ninguna recaída de la sintomatología. En las revisiones posteriores tampoco se apreciaron alteraciones significativas.

Sin embargo a dosis de 2 a 5 mg totales el zolpidem ejerce su acción gracias a interactuar con el ácido gamma aminobutírico, que se produce en grandes cantidades en el encéfalo (a partir del glutamato mediante la ácido glutámico descarboxilasa) y opera como neurotransmisor en el 30 % de las sinapsis del SNC. Es inhibidor y se encuentra en las interneuronas cortas. Existen dos agrupamientos principales de receptores: GABAA y GABAB. Los primeros relacionados con los canales iónicos median la inhibición post-sináptica al incrementar el ingreso del ión cloruro y predominan en las células de ganglios autónomos sin papel transmisor. Los barbitúricos y benzodiazepinas son potenciadores de los GABAA. Los GABAB prevalecen en los terminales presinápticos y están relacionados con la proteína G; incrementan la conductancia del K+ y reducen la del Ca2+. El ácido valproico (anticonvulsivo potente) incrementa al GABA al reducir su catabolismo. El zolpidem (imidazopiridina hipnótica) se une al complejo receptor de benzodiazepina-GABA pero sin los efectos indeseables de aquellas.

Reporte de caso

A pesar de encontrar poca literatura (ensayos clínicos) sobre la utilización de este fármaco en anestesiología de pequeñas especies, los autores de este revisión de literatura con reporte de caso utilizamos el zolpidem como coadyuvante en la inducción de la anestesia a dosis de 2 a 3 mg totales en una solo administración 10 minutos antes de administrar el inductor, que en este caso fue propofol. La repuesta fue favorable tanto en calidad de inducción, como en reducción de la cantidad necesaria de la segunda droga (propofol).

Hemos encontrado en la literatura que a los felinos les causa desorientación, vómito e hípersalivación y que en caninos produce debilidad y estupor. Además, se ha registrado en ambas especies un funcionamiento irregular del corazón, por lo que se considera muy arriesgado su uso. Pero nosotros no encontramos ninguna de estas alteraciones, y esto obviamente se relaciona con la dosis: la que utilizamos es muy baja y la que reportan estos efectos es de 10 mg o más tomados de forma accidental.

En mayo de este año se solicitan los servicios de anestesiología veterinaria para cirugía abdominal en un paciente de raza Pastor Alemán de 6 años de edad con 24,8 kg. Tras la valoración preanestésica, consistente en examen físico, hemograma, bioquímica sanguínea, urianálisis y electrocardiograma, el paciente fue catalogado como ASA I. Se le administraron 2 mg de zolpidem por vía oral 10 minutos antes de la inducción de la anestesia; para evaluar la eficacia del zolpidem la premedicación solo consistió en dosis bajas de fentanil 2 mg/kg y 1 mg/kg de tramadol, más 0,2 mg/kg de metoclopramida. La sedación que mostró el paciente, monitorizada mediante BIS, fue satisfactoria, por lo que se decidió a administrar dosis bajas de propofol para la inducción: bastó con 2 mg/kg para lograr la hipnosis, con valores BIS de 55 a 60, con lo cual se pudo llevar la intubación endotraqueal e iniciar la administración de oxígeno al 100 %. El mantenimiento se llevó a cabo con isoflurano al 1,8 % y bolos de 2 mg/kg de fentanil.  Se monitorizaron asimismo frecuencia cardiaca, pulso, tiempo de llenado capilar, coloración de mucosas, posición del globo ocular, presión arterial diastólica y sistólica, temperatura y electrocardiograma.

Los datos mostraron una excelente respuesta pre, intra y posoperatoria. El dolor posoperatorio fue controlado con el efecto del tramadol y dosis bajas de nalbufina 0,1 mg/kg. También se administró meloxicam 30 minutos antes de la inducción anestésica y se prolongó el tratamiento 3 días cada 24 horas. Además, se administró tramadol cada 8 horas por 3 días consecutivos.

Conclusión
En la actualidad el zolpidem está contraindicado en pequeñas especies por los reportes de intoxicación que se han dado, pero consideramos que estos son debidos a la dosis, superiores a los 10 mg. Incluso un reporte menciona el consumo accidental de 40 mg. Sin embargo, a dosis de 2 a 3 mg totales como coadyuvante en la inducción de la anestesia, en nuestro reporte de caso, resultó favorable sin presentar ningún efecto colateral a nivel cardiovascular o respiratorio como los que se mencionan en los casos revisados de intoxicación. No obstante, este es un reporte de caso, por lo que se sugiere la continua y controlado experimentación con este hipnótico para poderlo usar ya como parte del arsenal farmacológico aprobado de Anestesiología Veterinaria.

Bibliografía

Arbilla, S., Depoortere, H., George, P. & Langer, S.Z. (1985). Pharmacological Profile Of Zolpidem At Benzodiazepaine Receptors And Electrocorticogram In Rats. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 330, 248–251.
Bartholini, G. (1993). Imidazopyridines: A New Family Of Hypnoselective And Anxioselective Drugs. In Imidazopyridines In Anxiety Disorders. Eds. Bartholini, G., Garreau M., Morselli, P. L. & Zivkovic, B. Pp. 1–6. New York: Raven Press.
Möhler, H. (2000). Genetic Dissection Of The Pharmacology And Pathophysiology Of Gabaa-Receptor Subtypes. In Handbook Of Experimental Pharmacology. Ed. New York: Springer (In Press).
Courtet P, Lheureux y col: Abuse of and dependence on zolpidern. Encephale 1999; 25(6): 652-657.
Carles Morales, Marco Bernardini. Depresión-estupor tras intoxicación por zolpidem y reversibilidad tras la administración de flumazenilo. 2006. Hospital Clínica Veterinaria. Facultad de Medicina Veterinaria. Universidad Autónoma de Barcelona.
El zolpidem es seguro y eficaz en el tratamiento de insomnio crónico. Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC. Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002.

Contacto con los autores

1. Autor: Rafael Argueta López.
M.V.Z., M. en C. Educ. Sup. Dipl. en Anest. Vet., Dipl. En Cardiol. de Peq. Esp, Dipl. En Odontol. De Peq. Esp., Dipl. En Acup., Dipl. En Clín. Del  Dol., Dipl. En Med. Y Cir. De Peq. Esp. Est. Ms. Anesth. Vet.
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM), Toluca, Estado de México. Práctica privada. Anestesiología Veterinaria. Académico, Instructor e Investigador Independiente.
2. Coautor: M.C. Esp. En Anest. Gral. y Ped. Rafael Argueta García.
Jubilado del Departamento de Ciencias Biomédicas, con 36 años de trabajo en la Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM), Toluca, Estado de México. Académico-exclusividad de tiempo completo definitivo. Jubilado de la Jefatura, Adscripción de el servicio de Anestesiología Pediátrica con 34 años de servicio en el Hospital para el Niño del DIFEM. Toluca, Estado de México.
Correspondencia: Priv. De José Mariano Jiménez no. 106. Colonia Morelos. C.P. 50120. Toluca, Estado de México. Email: ravetmx13@hotmail.com

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