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Sergio Ródenas González [1] y Christian Maeso Ordás [2]
[1] LV, MRCVS, Diplomado ECVN. Responsable del servicio de Neurología y Neurocirugía del Hospital Veterinario Valencia Sur.
[2] LV. Interno del servicio de Neurología y Neurocirugía del Hospital Veterinario Valencia Sur.

En la actualidad, existe un aumento del número de fármacos antiepilépticos disponibles para el tratamiento de la epi­lepsia canina. Sin embargo, actualmente aún existen ciertas dudas sobre dichos tratamientos como, por ejemplo, ¿cuándo empezar un tratamiento?, ¿qué fármaco se usa como primera elección?, ¿se dispone de otros fármacos como segunda elección? o ¿cuándo se debe modificar un trata­miento?, entre otras.

El objetivo de este artículo es dar res­puesta a todas estas cuestiones, usando como base las publicaciones más recientes sobre el tratamiento de la epilepsia canina. Por otro lado, el tratamiento de la epilepsia felina presenta diferencias relevantes res­pecto al de la canina, por lo que se abor­dará en una futura publicación.

Objetivos del tratamiento antiepiléptico

El objetivo principal del tratamiento anti­epiléptico es intentar reducir la frecuencia de las crisis epileptiformes, su duración e intensidad, asociado a unos nulos o míni­mos efectos secundarios con la finalidad de maximizar la calidad de vida tanto del paciente como de los propietarios.

Para conseguir este objetivo es necesario que los veterinarios clínicos sepan deci­dir cuándo es el momento de empezar el tratamiento, qué medicaciones deben ser utilizadas y a qué dosis, conocer las posi­bles complicaciones y efectos secundarios, monitorizar el tratamiento y determinar si la terapia puede pararse en algún momento.

No existe un consenso basado en estu­dios para decidir cuándo comenzar un tratamiento antiepiléptico en medicina veterinaria. Como regla general, todas las publicaciones recomiendan iniciar un tra­tamiento antiepiléptico cuando alguno de los siguientes criterios está presente:

• Cuando existen dos o más crisis epilep­tiformes en un periodo de seis meses.
• Cuando el paciente se presenta en estado de epilepsia o crisis en racha o racimo.
• Cuando existe un periodo posictal muy largo (más de 24 horas) o es grave (agre­sividad, ceguera, etc.).
• Cuando la frecuencia o duración de las crisis epileptiformes aumentan.

Fármacos antiepilépticos

Tampoco existe un consenso en cuanto a la elección de antiepilépticos en perros. La elección de un antiepiléptico se basa en una serie de factores relacionados con el paciente (tolerancia, efectos adversos, tipo de crisis) y también respecto al propietario (estilo de vida, circunstancias económicas). A continuación, se enumeran los fármacos antiepilépticos disponibles actualmente, se describe su farmacología y mecanismo de acción, los efectos adversos, las dosis y la monitorización. Las principales característi­cas y detalles de cada fármaco antiepilép­tico quedan resumidos en la tabla.

Fenobarbital

Se trata de un fármaco perteneciente al grupo de los barbitúricos y es el antiepilép­tico más antiguo utilizado en veterinaria. Es un antiepiléptico de primera elección con una alta disponibilidad y económico. En perros se ha descrito una efectividad entre el 60-93 % como antiepiléptico único. Según los estudios sistemáticos sobre su efectividad, existen muy buenas evidencias en su uso como monoterapia frente a la epilepsia canina idiopática.

Farmacología y mecanismo de acción

Se absorbe en dos horas aproximada­mente tras la administración y alcanza la máxima concentración plasmática entre las 4 y 8 horas. La vida media de elimi­nación es de 40-90 horas después de su administración por vía oral. La mitad del fármaco se encuentra unido a proteínas, se metaboliza principalmente en hígado y, alrededor de un tercio, se elimina por la orina. Es un autoinductor del citocromo p-450, que puede acelerar su eliminación y la de otros fármacos de metabolismo hepático, de manera que se reduce su efecto farmacológico. No se recomienda su uso en pacientes que presentan una disfunción hepática.

Su mecanismo de acción exacto aún es desconocido, pero entre sus acciones se encuentran: prolongación de la apertura de los canales de cloro en los receptores GABA, efectos antiglutamato y disminu­ción del flujo de calcio en el interior de las neuronas.

Efectos adversos

La mayoría de los efectos adversos apa­recen al principio del tratamiento o tras un incremento de la dosis y, generalmente, suelen mejorar o desaparecer al cabo de 1-2 semanas. Estos efectos adversos inclu­yen: poliuria/polidipsia, polifagia, seda­ción, ataxia y cambios comportamentales como hiperexcitabilidad.

Con una frecuencia menor, también pueden aparecer reacciones idiosincrási­cas como hepatotoxicidad o citopenias, que normalmente se resuelven tras la suspensión del tratamiento. Otras reac­ciones mucho menos descritas son: der­matitis necrolítica superficial, pancreatitis y discinesias.

A nivel analítico los efectos más frecuen­tes son el aumento de la fosfatasa alcalina, la ALT, la GGT, incrementos del colesterol y los triglicéridos y una disminución de la albúmina y de la T4.

Dosis y monitorización

La dosis recomendada inicialmente es de 2,5-3 mg/kg/12 h, aunque se pueden alcanzar dosis de 5-6 mg/kg/12 h. Los niveles estables de fenobarbital en sangre se alcanzan aproximadamente tras 15 días de tratamiento y deben ser medidos a los 15, 45, 90 y 180 días tras el inicio del trata­miento y, posteriormente, cada seis meses en caso de un control correcto. Los niveles recomendados se sitúan entre 15-35 μg/ml y, para un buen control de las crisis, los niveles óptimos se sitúan entre 25-30 μg/ml. El momento de la toma de muestra es irrelevante, ya que no existen diferencias significativas en la concentración del feno­barbital durante el día.

Imepitoína

Se trata de un fármaco antiepiléptico aprobado en Europa en 2013 para el tra­tamiento de la epilepsia canina idiopática. Varios estudios publicados han demos­trado una eficacia similar (76 %) a la del fenobarbital en el control de las crisis epileptiformes. De acuerdo a los estudios realizados sobre su efectividad, existe un buen nivel de evidencia en su uso como monoterapia, pero insuficientes evidencias en su uso como tratamiento adjunto.

Sin embargo, un estudio realizado en 2017 demuestra que el porcentaje de pacientes controlados es menor que en los estudios anteriores (54 % frente al 76 %). Es importante señalar que existen publica­ciones recientes en las que se demuestra la eficacia de la imepitoína como tratamiento adjunto con el fenobarbital.

Farmacología y mecanismo de acción

Presenta una amplia absorción (92 %) tras su administración oral, consiguién­dose la concentración máxima sanguínea en dos horas aproximadamente. El tiempo medio de eliminación es de 1,5-2 h; prin­cipalmente se elimina por vía fecal, con lo cual se trata de un producto apto para pacientes con enfermedades renales o hepatopatías.

Su mecanismo de acción frente a las crisis epileptiformes se debe a su acción como agonista parcial de baja afinidad de los receptores benzodiacepínicos, debido a que potencia los efectos inhibidores mediados por el receptor GABA. Además, presenta un leve efecto bloqueante de los canales de calcio.

Efectos adversos

Se han descrito efectos que suelen ser leves y transitorios como poliuria, polidip­sia, polifagia, hipersalivación, vómitos, ata­xia, apatía o diarrea. No se han demostrado reacciones idiosincrásicas y en ninguna publicación se ha encontrado desarrollo de dependencia; además, su retirada no produce efectos de rebote.

Dosis y monitorización

La dosis oral es de 10-30 mg/kg/12 horas aunque, inicialmente, se recomienda usar dosis de 10-20 mg/kg/12 horas. Los niveles séricos de imepitoína son desconocidos, por lo que actualmente no existen reco­mendaciones en cuanto a la monitoriza­ción terapéutica.

Bromuro potásico (KBr)

Es una sal inorgánica y uno de los fár­macos más usados para el tratamiento de la epilepsia canina. Se ha demostrado que es efectivo para el tratamiento de las cri­sis, aunque en menor grado que el feno­barbital (73,9 %). Sin embargo, su eficacia aumenta (72-95 %) cuando se administra como segundo antiepiléptico junto al feno­barbital en el caso de que no se puedan controlar las crisis. Estudios recientes tam­bién han demostrado una eficacia del 69 % como segundo antiepiléptico en perros que eran refractarios al tratamiento con imepitoína. A pesar de estas publicacio­nes, y de acuerdo a los estudios sistemá­ticos sobre su efectividad, existen buenas evidencias en su uso como monoterapia frente a la epilepsia canina idiopática, pero las evidencias se reducen cuando se usa como segundo antiepiléptico.

Farmacología y mecanismo de acción

Se absorbe a la hora y media tras su administración y tiene el pico máximo plasmático a las dos horas. El tiempo medio de eliminación es largo, entre 15 y 46 días. Es un fármaco que no se une a proteína y no presenta metabo­lismo hepático, por lo que se aconseja en pacientes con hepatopatías. Se elimina por filtración glomerular muy lenta y es ampliamente reabsorbido por los túbulos renales, en competición con el cloro; en consecuencia, se deben vigilar las die­tas, puesto que dietas ricas en cloro (sal) aumentan la excreción de bromuro.

Todavía no se conoce con exactitud su mecanismo de acción. Una de las hipótesis es la del aumento del umbral de las crisis, por hiperpolarización de las membranas neuronales, cuando el bromuro atraviesa los canales de cloro de las neuronas.

Efectos adversos

La mayoría de los efectos adversos aparecen al principio del tratamiento y disminuyen una vez que se alcanza una concentración estable en sangre. Incluyen poliuria, polidipsia, polifagia, sedación, ataxia y debilidad. También se pueden dar vómitos como consecuencia de irritación de la mucosa gástrica por el KBr.

En algunos casos, pueden aparecer ciertas reacciones idiosincrásicas como, por ejemplo, cambios de comportamiento (hiperexcitabilidad, agresividad), tos per­sistente, pancreatitis y megaesófago.

A nivel analítico se puede observar una falsa hipercloremia puesto que las anali­zadoras no distinguen entre el cloro y el bromuro.

Dosis y monitorización

La dosis inicial recomendada es de 20-40 mg/kg/24 horas y varía según si se administra como fármaco adicional a otra terapia o como monoterapia, respectiva­mente. La dosis se puede administrar en dos tomas al día para evitar una mayor irritación de la mucosa gástrica. Los niveles estables en sangre se alcanzan a los tres meses apro­ximadamente. Los niveles séricos de KBr se deben situar en torno a 1.000-2.000 mg/l cuando se administra junto con el fenobar­bital o 2.000-3.000 mg/l cuando se admi­nistra como monoterapia. Generalmente las concentraciones se miden al mes y a los tres meses de iniciar el tratamiento o de un cambio en la dosis. Posteriormente se moni­torizan cada seis meses.

Levetiracetam

Es un S-enantiómero del análogo etil del piracetam. Se trata de un fármaco efi­caz frente a las crisis epileptiformes que, clásicamente, se ha usado como trata­miento complementario a otros antiepi­lépticos; recientemente se han publicado estudios sobre su uso como monoterapia en epilepsia estructural. En una de estas investigaciones se demostró su utilidad para reducir las crisis epilépticas hasta en un 64 % cuando se usa como tratamiento complementario. Sin embargo, hay que indicar que, según la mayoría de publi­caciones, su efecto antiepiléptico dura entre 4-8 meses en muchos de los casos. De acuerdo con los estudios sistemáticos realizados sobre su efectividad, existen buenas evidencias en su uso como anti­epiléptico complementario.

Farmacología y mecanismo de acción

Presenta una absorción rápida y com­pleta con un tiempo de eliminación medio de 3-6 horas. No presenta metabolismo hepático, con lo cual se trata de un fár­maco de elección en pacientes con hepa­topatías (shunt portosistémico); además, su eliminación es por vía renal.

Su mecanismo de acción se basa en la unión a la proteína SV2A, de manera que actúa a nivel del flujo del calcio neuronal y facilita la liberación de neurotransmisores inhibidores. También se ha demostrado que tiene propiedades neuroprotectoras, ya que puede reducir el daño cerebral secundario a las crisis.

Efectos adversos

Generalmente es bien tolerado por los pacientes y solo puede producir, en alguna ocasión, una leve sedación o ataxia.

Dosis y monitorización

La dosis inicial es de 20-30 mg/kg/ VO/8 horas y se consiguen niveles estables en sangre en 1-2 días. Debido a su amplio margen de seguridad y a los pocos efec­tos secundarios no es necesario medir los niveles terapéuticos; en medicina humana los rangos oscilan entre 5-45 μ/ml. Ade­más, no se ha descrito ninguna correlación entre su concentración en sangre y los efectos clínicos.

Zonisamida

Es una sulfamida que se usa como anti­epiléptico junto a otros fármacos; según algunas publicaciones muestra una efica­cia del 58-80 %. Sin embargo, según los estudios sistemáticos sobre su efectividad, no existen evidencias suficientes para suutilización como fármaco adjunto o como monoterapia. Al igual que ocurre con el levetiracetam, su efecto antiepiléptico se pierde a los 2-7 meses.

Farmacología y mecanismo de acción

Es absorbida rápidamente a través del intestino y la máxima concentración plas­mática se consigue a las 2-6 horas con una vida media de eliminación de 15 horas aproximadamente. La zonisamida es meta­bolizada por enzimas microsomales hepá­ticos pero sin producir ninguna alteración en los niveles de las enzimas hepáticas.

Su mecanismo de acción es variado y destaca el bloqueo de los canales de calcio y sodio, la inhibición de la liberación de glutamato y el aumento de la liberación de GABA.

Efectos adversos

Incluyen sedación, ataxia y vómitos. Se ha descrito algún caso aislado de reacción idiosincrásica como, por ejemplo, hepato­toxicidad o acidosis tubular renal.

Dosis y monitorización

La dosis inicial recomendada es de 3-7 mg/kg/12 horas aunque, cuando se administra junto con el fenobarbital, se reco­mienda una dosis de 7-10 mg/kg/12 horas. La concentración en sangre de zonisamida se debería medir una semana después del inicio de su administración con un rango, extrapolado de medicina humana, que está comprendido entre 10-40 mg/l.

Felbamato

Se trata de un fármaco antiepiléptico usado como tratamiento complementario para la epilepsia en perros. Su efectividad varía, según los estudios, entre el 75 y el 100 %. Sin embargo, los estudios sistemá­ticos sobre su efectividad confirman que no existen evidencias suficientes para reco­mendar su uso como antiepiléptico com­plementario. En España, no se comercializa.

Farmacología y mecanismo de acción

Se metaboliza principalmente en el hígado y presenta una vida media de eli­minación de 5-7 horas. Actúa mediante un aumento en los efectos inhibidores de GABA, bloqueo de los canales de sodio voltajedependientes y los canales iónicos del receptor N-metil-D-aspartato.

Efectos adversos

Incluyen nerviosismo, queratoconjunti­vitis seca y disminución del apetito. Tam­bién se ha descrito trombocitopenia leve y leucopenia.

Dosis y monitorización

La dosis inicial recomendada en perros es de 20 mg/kg/8 horas. Se debe moni­torizar mensualmente mediante analíti­cas sanguíneas durante los primeros seis meses debido al riesgo de hepatopatía o de anemias observadas en humana. El rango terapéutico en medicina humana es de 25-100 mg/l.

Otros fármacos

Además de los fármacos descritos ante­riormente, existen otros medicamentos que se pueden emplear para el tratamiento de la epilepsia como, por ejemplo, el topira­mato, la gabapentina y la pregabalina. En estos tres casos, los estudios sistemáticos realizados sobre su efectividad confirman que no existen evidencias suficientes para recomendar su uso como tratamiento com­plementario frente a la epilepsia canina.

Topiramato

Aproximadamente un 70-80 % del fármaco absorbido se elimina sin cam­bios a través de la orina. Presenta una vida media de eliminación de 2-4 horas y actúa a través de diferentes mecanis­mos como, por ejemplo, facilitación del GABA y modulación de los canales de sodio y calcio. La dosis recomendada es de 2-10 mg/kg/8-12 horas. Los efectos adversos que se pueden observar tras su administración incluyen ataxia, irritabili­dad y sedación.

Un estudio realizado en el año 2013 evaluó la eficacia del topiramato como tra­tamiento complementario a fenobarbital, bromuro potásico y levetiracetam.

Gabapentina

Es un fármaco análogo al GABA. Varias publicaciones han evaluado su eficacia como tratamiento complementario antiepi­léptico.

Presenta una metabolización hepática de alrededor de un 30 % sin producir inducción de las enzimas hepáticas y no tiene una unión elevada a las proteínas plasmáticas. Su concentración máxima en plasma se alcanza a las dos horas tras la ingestión y la vida media de elimina­

ción es de 3-4 horas. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de los canales de calcio, disminuyendo la libe­ración de neurotransmisores excitatorios. Los efectos adversos más comunes son sedación y ataxia. La dosis recomendada en perros es de 10-20 mg/kg/8 horas y alcanza niveles estables tras 24 horas de tratamiento.

Pregabalina

Se trata de otro fármaco análogo del GABA. Existen pocas publicaciones de su uso como antiepiléptico complementario pero su efectividad llega al 70 % de los pacientes evaluados.

No presenta metabolismo hepático ni unión a proteínas plasmáticas y es excre­tado por vía urinaria sin cambios. La vida media de eliminación es de 7 horas. Actúa sobre los canales de calcio disminuyendo las corrientes de calcio. Los efectos adver­sos más comúnmente descritos son ataxia, sedación e irritabilidad. La dosis reco­mendada en perros es de 3-4 mg/kg/8-12 horas.

Tratamiento no farmacológico de la epilepsia canina

Además del tratamiento farmacológico administrado en cada caso, también exis­ten alternativas como la estimulación ner­viosa vagal o el tratamiento dietético.

Estimulación nerviosa vagal

Consiste en la colocación quirúrgica de un dispositivo que libera estimulaciones eléctricas repetitivas al nervio vago cervical izquierdo y cuyo uso ha sido aprobado en personas de todas las edades y con cual­quier tipo de crisis epileptiforme.

El mecanismo mediante el cual produce efectos antiepilépticos no está completa­mente estudiado, pero se cree que la esti­mulación de las fibras aferentes vagales influye en la actividad cerebral por modu­lación de la transmisión sináptica noradre­nérgica y colinérgica.

Estudios preclínicos han demostrado que la estimulación del tronco vagal cervical izquierdo mediante este dispositivo previene crisis epileptiformes inducidas experimentalmente. Sin embargo, un estu­dio publicado demostró que no había diferencias significativas en la frecuencia, gravedad o duración de las crisis epilep­tiformes entre un grupo de diez perros cer­con epilepsia idiopática refractaria al tra­tamiento y un grupo control, aunque se observó una disminución en la frecuencia de las crisis en un 34 % de los perros tra­tados con este dispositivo en las últimas cuatro semanas de tratamiento.

Tratamiento dietético

La dieta cetogénica es el tratamiento dietético más conocido para la epilep­sia humana. Consiste en una dieta alta en contenido graso, baja en proteína y baja en carbohidratos, con el objetivo de mimetizar los cambios bioquímicos que se producen en el ayuno para potenciar el metabolismo energético dependiente de las mitocondrias en las neuronas, la inhibi­ción de las rutas metabólicas glutaminérgi­cas y de la transmisión sináptica.

Los estudios realizados en perros con este tipo de dieta no mostraron ninguna eficacia frente a un grupo control. Sin embargo, estudios con dietas basadas en triglicéridos de cadena media mostraron eficacia en cuanto a la disminución en la frecuencia de las crisis epileptiformes en un 71 % de los perros como tratamiento veterinario adjunto cuando se comparaba con un grupo de animales con dieta pla­cebo. Esto es debido principalmente a las propiedades anticonvulsivantes de los tri­glicéridos de cadena media.

También se han llevado a cabo estudios sobre el uso de suplementación con ácidos grasos omega 3 en perros con epilepsia idiopática en los que no se ha demostrado ningún beneficio en comparación con gru­pos control.

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