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Duplican la producción de penicilina de Penicillium chrysogenum mediante regulación génica

La ruta de biosíntesis de lisina es la clave


Investigadores del Instituto de Biotecnología de León (Inbiotec) han logrado duplicar la producción de la penicilina en las cepas de laboratorio de Penicillium chrysogenum con las que trabajan. Lo han conseguido al regular trasncripcionalmente los cuatro genes involucrados en la ruta de biosíntesis de la lisina, uno de los componentes precursores para obtener el antibiótico. El hallazgo del Inbiotec permitirá a las compañías farmacéuticas modificar los genes de sus cepas productoras para incrementar su capacidad de síntesis.
La industria utiliza cepas de hongos que son capaces de producir de forma natural el antibiótico para elaborar los medicamentos basados en la penicilina. En circunstancias normales, el hongo produce este compuesto como defensa a los ataques de las bacterias, pero lo hace en las cantidades que necesita. Las cepas que se utilizan en los procesos industriales, sin embargo, están modificadas para generar la mayor cantidad posible de penicilina. "En ese momento, se produce un cuello de botella en la producción del hongo, al necesitar un gran suministro de los precursores", explica Juan Francisco Martín, director del centro de investigación leonés.
El trabajo*, publicado en el último número de la revista científica Microbiology, estudia precisamente uno de esos precursores, la lisina, un aminoácido biosintetizado por hongos superiores, a través del ácido α-aminoadípico. La ruta de biosíntesis de la lisina tiene que suministrar grandes cantidades de este ácido para la biosínteiss de la penicilina en el hongo productor. En el estudio, los investigadores del Inbiotec caracterizaron un gen mutante que fue capaz de producir gran aumento en la expresión de varios genes implicados en esta biosíntesis (denominados lys1, lys2, lys3 y lys7).
Los investigadores encontraron que el mutante acumulaba una substancia denominada homocitrato, producida por la enzima homocitrasa. Al actuar sobre el gen lys1, los científicos observaron que la acumulación de esta substancia parecía actuar como un sensor de la lisina, provocando la sobreexpresión de las cuatro genes. Por lo tanto, actuando sobre estos cuatro genes, podían aumentar la presencia de lisina y, por lo tanto, la producción de penicilina, rompiendo el cuello de botella. Los investigadores lograron que sus cepas produjeran el doble de antibiótico que en circunstancias normales.
El laboratorio leonés pretende trasladar la experiencia a otro hongo, con características parecidas al P. chrysogenum. Se trata de Acremonium chrysogenum, capaz de producir cefalosporina. "Cabe esperar que ocurra lo mismo en este segundo caso", relata Juan Francisco Martín. La investigación forma parte de la tesis doctoral del filipino Franco Teves y en ella colaboraron otros ocho investigadores del centro, además de su director.
En la actualidad, el Inbiotec tiene abiertos 15 proyectos sobre el aumento de productividad de cepas superproductoras de antibióticos.

*Franco Teves, Mónica Lamas-Maceiras, Carlos García-Estrada, Javier Casqueiro, Leopoldo Naranjo, Ricardo V. Ullán, José-Martín Scervino, Xiaobin Wu, Tania Velasco-Conde, and Juan F. Martín. Transcriptional upregulation of four genes of the lysine biosynthetic pathway by homocitrate accumulation in Penicillium chrysogenum: homocitrate as a sensor of lysine-pathway distress. Microbiology, diciembre 2009; 155: 3881-3892.

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