Avances en la lucha contra la fibrosis quística gracias a un nuevo modelo porcino

Un fallo en una proteína es el origen de la enfermedad

Han pasado más de 20 años desde que los científicos descubrieron el gen que causa la fibrosis quística (FQ) y todavía quedan cuestiones por resolver sobre cómo el gen mutado causa la enfermedad. Utilizando un nuevo modelo porcino que replica de forma genética la forma más común de la fibrosis quística, investigadores de la Universidad de Iowa han demostrado que el procesado de la proteína de la FQ es incompleto en los cerdos y no termina en su localización celular apropiada. Este fallo produce síntomas de enfermedad, incluyendo anomalías gastrointestinales y enfermedad pulmonar en los cerdos, que mimetizan la FQ en personas. Los hallazgos se publican en el número de marzo de la revista Science Translational Medicine. Coinciden con experimentos laboratoriales previos que sugieren que la mutación genética interrumpe el proceso por el que la proteína de la FQ adquiere su forma correcta y es transportada a las membranas de células que cubren las vías respiratorias y otros órganos.

Cuando está localizada de forma correcta en la membrana celular, esta proteína, denominada regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) forma un canal para permitir a los iones de cloruro moverse dentro y fuera de las células.

Este movimiento de iones es un componente crítico del sistema que mantiene el equilibrio electrolítico a través de las membranas celulares en el pulmón y en otros órganos y mantiene la función de la membrana normal incluyendo la erradicación de bacterias de las superficies celulares. El nuevo estudio muestra que en los cerdos la proteína CFTR se comporta de la misma manera en un animal vivo que en los sistemas celulares experimentales, lo que sugiere que estos sistemas experimentales son útiles para aprender las propiedades de la proteína CFTR. El nuevo modelo porcino puede también ser útil en terapias de prueba diseñadas para incrementar la cantidad de proteína que llega a la membrana celular o estimula la actividad de la proteína que se localiza en la membrana. En lugar de sólo intentar tratar los síntomas de la FQ, las investigaciones actuales se mueven hacia terapias cuyo objetivo son las mutaciones en el gen CFTR. Por ejemplo, actualmente hay drogas en prueba conocidas como “correctores”. Éstas ayudan a la CFTR a moverse dentro de la célula para corregir su localización en la superficie celular.

El modelo porcino podría ayudar a desarrollar y probar más medicamentos correctores y también a entender mejor por qué la proteína falla en el primer lugar. En 2008, investigadores de esta universidad y de la de Missouri crearon cerdos sin el gen de la CFTR. Estos animales desarrollaron síntomas de la enfermedad que mimetizaban la enfermedad en personas. En el nuevo modelo porcino, los animales tienen dos copias del gen CFTR que contiene la mutación más habitual que causa FQ, conocida como mutación delta F508. Estos cerdos, además, desarrollan síntomas similares a la enfermedad humana. Nacen con enfermedad gastrointestinal y desarrollan enfermedad pulmonar a lo largo del tiempo. Estudiando la proteína en los cerdos, los investigadores podrán demostrar que la mayoría de las proteínas CFTR no se procesa correctamente y se degrada, pero una pequeña cantidad llega a la membrana celular donde es capaz de formar canales de cloruro. Sin embargo, el nivel de actividad es sólo del 6% de la actividad en cerdos normales con todos los canales CFTR funcionales. El estudio demuestra que esta pequeña cantidad de actividad CFTR no es suficiente para prevenir la enfermedad en cerdos.