MI CUENTA |

Agonistas de la GnRH como alternativa a la esterilización quirúrgica


Fernando Mir
Emanuel Fontaine

Departamento de Reproducción Animal
CERCA (Centre d'Études en Reproduction des Carnivores)
École Nationale Vétérinaire de Maisons-Alfort, París, Francia
Imágenes cedidas por los autores

La búsqueda del método contraceptivo no quirúrgico ideal para los animales de compañía se ha llevado a cabo durante todo el siglo XX y continúa en la actualidad. El producto “perfecto” debe ser seguro, fiable, reversible, de fácil aplicación y, a ser posible, barato. Pese a que se han descrito procedimientos tan variados como inyecciones intratesticulares o intraepididimales, vacunas antiproteinas de la zona pelúcida o antirreceptores de la LH o de la GnRH, los tratamientos hormonales son los más frecuentemente utilizados en la clínica de pequeños animales.

Los progestágenos son los fármacos más habitualmente utilizados para inducir una esterilización química tanto en el macho (acetato de ciproterona o de delmadinona) como en la hembra (acetato de megestrol o de medroxiprogesterona, proligestona). Si bien son altamente eficaces, también son conocidos por sus efectos secundarios tales como el desarrollo de piometra e hiperplasia glándulo-quística del útero, acción diabetógena, aumento del riesgo de aparición de tumores de mama y del resto del aparato genital, alteración de forma permanente de la calidad del semen, etc. Los andrógenos como la mibolerona en la hembra o el danazol u otros derivados de la testosterona en el macho también pueden ser utilizados, aunque implican efectos secundarios como vaginitis, hipertrofia del clítoris y hepatotoxicidad [1]. La necesidad de encontrar tratamientos alternativos a estos fármacos esteroideos ha hecho que el trabajo de los últimos años se haya focalizado en la modificación de la función de la GnRH (gonadotrophin releasing hormone) que por su capacidad para dirigir el eje hormonal de la función reproductiva, actualmente está considerada como la piedra angular del control de la fertilidad en los mamíferos.

Figura 1. Implantación subcutánea en cuello (CERCA).


La GnRH es una hormona secretada por el hipotálamo de forma pulsátil para actuar sobre la hipófisis. Induce la liberación de las gonadotropinas FSH (follicle-stimulating hormone) y LH (luteinizing hormone), que actúan sobre las gónadas sexuales favoreciendo la producción de testosterona en el macho y estrógenos y progesterona en la hembra.

Además de en la hipófisis, también hay receptores de GnRH en el resto del aparato genitourinario (glándulas mamarias, ovarios, oviductos, endometrio y próstata), en los vasos sanguíneos, la piel y el intestino, ofreciendo multitud de aplicaciones. Hasta la fecha, existen tres posibles tratamientos para modificar la funcionalidad de la GnRH:
• Inmuno-esterilización. Consiste en una vacuna contra la GnRH que puede ser utilizada tanto en machos como en hembras, y provoca una esterilización de tipo reversible. Hasta la fecha, sólo existe una vacuna comercializada en Australia para su uso en yeguas [1].
• Antagonista competitivo de los receptores de GnRH (acyclina), que bloquea el celo cuando se administra durante los tres primeros días del proestro, para posteriormente volver a entrar en celo 20 días después [2]. Este medicamento aún no se encuentra comercializado.
• Agonistas de la GnRH, que debido a su escasa vida media deben ser administrados mediante un implante subcutáneo (desloredina o nafarelina) que los libera de forma sostenida (figura 1).

Figura 2. Acción hipofisaria de los implantes de desloredina (CERCA).


Estos implantes actúan como una bomba osmótica que libera el producto de forma constante, produciendo un doble efecto. Durante los 2 a 4 primeros días provocan un aumento marcado de la secreción de FSH y LH conocido como el efecto “flare up” que induce una hipertestosteronemia marcada en el macho y la aparición del celo en las hembras. Pasado este tiempo, se produce una desensibilización de los receptores que hace que las concentraciones plasmáticas de FSH y LH vuelvan a sus niveles basales al cabo de 9 días y que exista una verdadera esterilización química a los 15 días de media [5] (figura 2).

Acción de los implantes de agonistas de la GnRH en los animales de compañía

En perro
Cualquiera que sea el agonista de GnRH utilizado, el diámetro testicular disminuye alrededor de 3 veces respecto del volumen inicial durante el transcurso de las 5 primeras semanas tras la implantación [3]. Los valores de FSH, LH y testosterona aumentan bruscamente a partir de los 20 primeros minutos, y todos vuelven a sus valores iniciales en unas 5 horas. Las experiencias realizadas con el implante de 4,7 mg de desloredina muestran que el nivel de testosterona del 80% de los perros es basal al cabo de 17 días, aunque esta respuesta es muy variable, oscilando entre 6 y 25 días, e incluso en un perro esto no ocurrió hasta pasados 32 días [6]. La fertilidad disminuye de forma progresiva: a los 35 días post-implantación, existe un aumento de entre el 7% y el 70% de las anomalías espermáticas y la inmensa mayoría de perros son completamente azoospérmicos al cabo de las 4 a 6 primeras semanas [4]. Sin embargo, nuestra experiencia ratifica las observaciones descritas por Hoffman [5], indicando que incluso durante la fase crónica estos animales pueden continuar mostrando interés por las hembras en celo.

Los niveles de testosterona permanecen a 0 ng/ml durante al menos 180 días aumentando progresivamente durante el transcurso de 2-3 semanas. Sin embargo, la variación entre individuos puede ser muy importante, principalmente en función del peso. Mientras que el nivel de testosterona de los animales de 10 a 25 kg permanece bajo durante unos 300 días, en los perros de menos de 10 kg lo está durante más de 400 días, e incluso existen casos en los que ha llegado a 550 días. Cuanto menor es el peso del animal, mayor variación interindividual existe. Si tenemos en cuenta que la duración de un ciclo espermático es de 9 semanas, cabe esperar que los perros implantados no recuperen totalmente su fertilidad hasta pasados 8 meses [4].

En gato
El comportamiento sexual, el marcaje, la agresividad con otros gatos y el riesgo de fuga suelen ser tan engorrosos para el propietario que al no existir alternativas satisfactorias, la inmensa mayoría de gatos de raza son castrados quirúrgicamente a pesar de sus cualidades como reproductores. Los agonistas de la GnRH pueden suponer la solución a este problema. El único estudio realizado hasta la fecha muestra como los niveles de testosterona en el gato son inferiores a 0,1 ng/ml entre los 30 y 60 días posteriores a la implantación, permaneciendo basales durante al menos 390 días. El volumen testicular disminuye entre 3 y 4 veces y el comportamiento de macho desa-parece casi por completo durante todo el tiempo en que la testosterona permanece basal [7]. Cabe destacar que las espículas penianas, cuya presencia está ligada a la de la testosterona, no desaparecen por completo hasta los 210 días (figuras 3 y 4).


Figura 3. Espículas penianas de un gato entero (CERCA).

Figura 4. Desaparición de las espículas penianas tras la castración (CERCA).


En perra
La utilización de los agonistas GnRH en la hembra tiene como inconveniente que el efecto “flare up” puede desencadenar el celo según el estado del ciclo en que son implantadas. En un estudio realizado por Trigg et al. [4], ninguna de las perras prepuberales de 4 meses de edad mostró signos de celo durante los 9 meses posteriores a la implantación. Sin embargo, todas lo hicieron durante la primera y la segunda semana tras la aplicación del implante de desloredina a los 7 meses de edad.

Este fenómeno ocurre en la inmensa mayoría de las perras de cualquier edad tratadas durante el periodo de anestro (tanto temprano como tardío).

Por otro lado, existen muchas menos probabilidades de desencadenar el celo cuando se pone el implante durante la fase de diestro temprano o medio, sin que exista ningún efecto secundario ni siquiera en perras preñadas, que no parecen presentar ningún problema a la hora del parto [3].

Mientras que ninguna de las perras implantadas por Trigg et al. [3] durante el diestro (progesteronemia > 5 ng/ml) entró en celo (8/8), esto sí ocurrió en 4/14 perras (progesteronemia >10 ng/ml) implantadas por Fontaine et al. [8] (figura 5).


Tras el celo inducido, las perras prepuberales implantadas con nafarelina no entraron en celo durante 18 meses. Una vez finalizado este tratamiento, el celo apareció entre 3 y 18 semanas [9]. Aún no existen datos precisos para los implantes de 4,7 mg de desloredina, pero el celo se pospuso entre 13 y 20 meses mediante la utilización de implantes de 6 mg [3].

En gata
Existe muy poca información bibliográfica por el momento, en gran parte debido a que la ovulación en la gata debe ser inducida, con lo que los parámetros hormonales son más difícilmente controlables. Los estudios muestran que el efecto “flare up” hace aumentar la tasa de estrógenos durante unos 30 días, para luego permanecer basal durante 8 a 14 meses con los implantes de 6 mg de desloredina y durante más de 18 meses con los implantes de 9,4 mg. Ninguna gata implantada con 20 mg de nafarelina presentó signos de celo durante 3 años y sólo dos mostraron un aumento de la progesterona a 2,5 años mientras estaban permanentemente en contacto primero con machos vasectomizados [10].

Acción en los hurones

Macho
El único estudio realizado sobre la acción de los implantes de 9,4 mg de desloredina en los hurones macho resulta muy prometedor [12]. Los parámetros hormonales y el tamaño testicular indican que tienen una acción esterilizante equivalente a la del resto de las especies, continuando bajos tras la finalización del estudio a los 7 meses. Según parece, la implantación reduce el mal olor con respecto a la castración quirúrgica. Hasta la fecha, se desconoce si este tratamiento puede disminuir el riesgo de hipercorticismo con respecto de la castración quirúrgica.

Hembra
Al igual que las gatas, las hembras de hurón son poliéstricas estacionales de ovulación inducida. Un estudio comparativo [13] entre cuatro tratamientos para la supresión del celo (proligestona, acetato de medroxiprogesterona e implante de 4,7 mg de desloredina justo antes del inicio de la temporada reproductiva, y hCG al entrar en el primer celo) muestra que la reaparición de forma natural del celo tras la implantación con 4,7 mg de desloredina oscila de 17 a 27 meses, y la duración de la esterilidad es significativamente más larga que con el resto de métodos anticonceptivos. Cabe esperar que si al inicio de la primavera se implanta una hembra expuesta al fotoperiodo natural, los efectos se prolonguen durante dos temporadas. Ninguna de las hembras implantadas quedó preñada tras ser expuestas al macho durante el primer celo natural, aunque todas lo hicieron durante el segundo celo.




Figura 6. Agresividad por hipersexualidad.

Aplicaciones

Estos implantes ofrecen unas perspectivas muy prometedoras en el área de la reproducción, tanto por su inocuidad como por su gran número de aplicaciones. Además de la esterilización química y el retardamiento de la pubertad, los agonistas de la GnRH pueden ser utilizados para tratar todo tipo de patologías ligadas a las hormonas sexuales como problemas comportamentales (agresividad, marcaje urinario, riesgo de fuga…) [11] (figura 6), patologías prostáticas, hiperplasia vaginal, riesgo de aparición de tumores de mama, incontinencia urinaria, etc.

Por otro lado, el efecto “flare up” es un arma de doble filo. Si bien la inducción del celo es muy interesante en reproducción asistida, en el contexto de esterilización química de la hembra es un efecto secundario que limita su utilización y para el que aún no se ha encontrado una solución totalmente eficaz. Además, en teoría puede agravar inicialmente los síntomas de ciertas patologías hormono-dependientes, por lo que su uso deberá ser utilizado con precaución, teniendo en cuenta que aún no se ha descrito hasta la fecha ningún caso en que se hayan demostrado estos efectos secundarios.

La reciente introducción en el mercado de los implantes de agonistas de la GnRH abre la puerta a un tratamiento eficaz y sin efectos secundarios, y es una de las mayores revoluciones de los últimos años en el mundo de la reproducción veterinaria de los animales de compañía. o

Bibliografía disponible en: www.argos.grupoasis.com/bibliografias/agonistas120.doc

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