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Uso de ciclosporina y otros inmunomoduladores en oftalmología


Clinio Díaz [1] y Fernando Sanz [2]
1. Clínica Ocular Veterinaria, Telde, Gran Canaria
2. Clínica de Oftalmología Veterinaria Bellavista Visionvet, Sevilla
Imágenes cedidas por los autores – para ver la imágenes haga clic aquí

Los inmunomoduladores, de los cuales la ciclosporina A es el más conocido y usado en medicina veterinaria, poseen propiedades que los hacen muy interesantes. Destacamos su poder antiinflamatorio, su capacidad inhibidora de la génesis de neovasos corneales y, por supuesto, sus efectos lacrimomiméticos y estimuladores de la secreción lacrimal.

La aplicación de estos medicamentos se hace principalmente en forma de soluciones oleosas, entre las que destacan las pomadas oftálmicas por su capacidad para mantener el principio activo más tiempo sobre la superficie del ojo y por asegurar una mayor estabilidad de la molécula.

Hoy en día se reconocen algunas enfermedades oculares que, por su fisiopatología particular, tienen a la ciclosporina A o sus análogos como el tratamiento de elección. Se trata de los trastornos oculares de base inmunomediada.

Queratoconjuntivitis seca (QCS)

Sin lugar a dudas, ésta es la enfermedad ocular que con mayor frecuencia se beneficia del uso de la ciclosporina A.

El principal signo de esta alteración, y el más característico, es la presencia de una secreción ocular espesa, mucoide o mucopurulenta, acompañada de inflamación conjuntival crónica. En los casos más avanzados, es frecuente la afectación corneal con presencia de queratitis crónica, ulceración e, incluso, puede llegar a la perforación ocular.

La etiología de este proceso es muy variada pero, en general, se reconoce que la más común es la adenitis autoinmunitaria de la glándula lacrimal, que conlleva una infiltración de células inflamatorias con fibrosis y ruptura de la estructura glandular y que hace decrecer, por tanto, la producción acuosa de lágrima. Se presenta tanto de forma unilateral como bilateral, y existe una marcada predisposición entre algunas razas, como el Bulldog Inglés, West Highland White Terrier, Cocker Spaniel, Yorkshire Terrier y Caniche. También se reconoce una mayor predisposición en hembras castradas y pacientes con enfermedades endocrinas.

Además del uso de antibióticos tópicos en primera instancia (para combatir la infección bacteriana oportunista) y de sustitutivos lagrimales, la base del tratamiento es la ciclosporina A (0,2-2%), no sólo por ser un potente inmunosupresor, sino también por su poder antiinflamatorio y una acción lacrimomimética directa todavía no esclarecida completamente. Otras opciones de inmunomoduladores similares con buenos resultados son tacrolimus (0,02-0,03%) y pimecrolimus (1%), o la combinación potenciada de alguno de ellos con sirolimus (figura 1A y B).

En general, podemos decir que el tratamiento se establece de por vida, y que hay que tener especial cuidado de no suspender la ciclosporina de manera brusca ante la amenaza de una reactivación del cuadro de forma más intensa y resistente. Los casos que no responden pueden someterse a la cirugía de trasposición del conducto de Stenon, aunque, en este aspecto, hay cierta controversia en cuanto al éxito del resultado final, motivada principalmente por los depósitos de sales cálcicas que la eliminación de saliva puede ocasionar sobre la córnea, la conjuntiva y/o los párpados.

Queratoconjuntivitis superficial inmunomediada crónica (KSIC)

Esta alteración, relativamente frecuente, ha sido conocida con diferentes denominaciones como síndrome de Überreiter, queratitis superficial crónica, síndrome de queratoconjuntivitis crónica inmunomediada o el incorrectamente llamado pannus. Realmente, el término pannus hace referencia a la aparición de vascularización en un tejido que, en condiciones fisiológicas, no tiene vasos sanguíneos (en este caso, la córnea). Por lo tanto, un pannus sería un signo patológico y no la denominación de un síndrome. Es, pues, preciso eliminar absolutamente todas las posibles causas de vascularización corneal antes de llegar a este diagnóstico definitivo.

La KSIC se caracteriza por la infiltración de células inflamatorias mononucleares, tejido fibrovascular y pigmento que se extiende por las capas superficiales del estroma corneal. El proceso comienza en el limbo esclerocorneal, generalmente primero en ventrolateral y después en nasal, progresando hacia el centro de la córnea. Sin tratamiento, la lesión termina cubriendo toda la superficie corneal, y puede provocar ceguera en un periodo de tiempo más o menos largo (figura 2).

En principio, es un trastorno bilateral, aunque frecuentemente cursa con distinto grado de evolución en cada ojo. Ocurre en perros de cualquier raza pero afecta principalmente al Greyhound y al Pastor Alemán y sus cruces en más del 90% de los casos. Se reconoce, por tanto, que existe una alta influencia genética. No obstante, el pronóstico y la gravedad de las lesiones están influenciados también por la edad de aparición (cuadro más agudo y de progresión rápida en animales jóvenes) y por las radiaciones ultravioleta (lesiones más severas en animales más expuestos al sol).

El objetivo de la terapia es reducir la respuesta inmunomediada y prevenir la pérdida de visión. Se debe aclarar al propietario que la enfermedad es incurable, pero tratable, de forma que la terapia se mantendrá durante toda la vida del animal y necesitará un correcto seguimiento que nos permita modificarla en función de la respuesta del ojo en cada momento.

Los corticosteroides tópicos (como acetato de prednisona 1% o dexametasona 0,1%) son una buena opción para reducir e incluso suprimir la vascularización. También es aconsejable no recurrir por sistema a la combinación antibiótico-esteroide, ya que no se trata de una enfermedad infecciosa. Debemos prestar atención a las medicaciones que contienen neomicina, ya que pueden causar, a su vez, una severa conjuntivitis y blefaritis en animales susceptibles.

Los mejores resultados se obtienen combinando la terapia esteroidea con inmunosupresores tópicos, como ciclosporina A (pomada al 0,2% o solución al 1-2%), tacrolimus 0,02-0,03% o pimecrolimus 1%, especialmente en los casos que se acompañen de un gran depósito de pigmento o en fases muy avanzadas o de mucha actividad (figura 3A y B).

En casos graves o de poca colaboración del paciente, se puede recurrir a inyecciones subconjuntivales de corticoides de depósito (betametasona, triamcinolona, acetato de metilprednisolona). Excepcionalmente, se precisan inmunosupresores vía sistémica: prednisona o prednisolona, azatioprina, ciclosporina A oral, ciclofosfamida, interferón 2 alfa, etc.

Si existe ya ceguera avanzada, se puede recurrir al tratamiento quirúrgico mediante queratectomía superficial, pero nunca más de 2-3 veces a lo largo de la vida del paciente.

En ocasiones, la KSIC puede ir acompañada de afección de la porción externa más expuesta de la membrana nictitante, lo que se conoce como plasmoma.

Queratitis eosinofílica

También conocido como síndrome de queratoconjuntivitis proliferativa felina, es una enfermedad casi exclusiva del gato, y muy raramente descrita en el caballo. La presentación típica es la aparición de una masa vascularizada corneal progresiva con depósito de un material cremoso blanco-rosáceo. Puede afectarse cualquier parte de la córnea y conjuntiva adyacente, pero normalmente es en el limbo temporal o nasal. Es unilateral casi siempre. Rara vez se acompaña de ulceración. La citología muestra un infiltrado de eosinófilos, mastocitos o ambos, que nunca se debe confundir con mastocitoma (figura 4).

Aunque su etiología es aún incierta, se sabe que no está relacionada con el complejo granuloma eosinofílico felino, y se sospecha que puede estar involucrado el FHV-1, aunque la buena respuesta a la medicación inmunosupresora crea una duda más que razonable a este respecto. 

El tratamiento de esta enfermedad es, por lo tanto, controvertido, respondiendo satisfactoriamente a los corticoides tópicos o subconjuntivales. Ante la sospecha de una posible etiología vírica, algunos autores se inclinan satisfactoriamente por la ciclosporina A tópica (0,2%) o por el interferón alfa tópico con L-lisina oral como tratamiento de elección. El uso de acetato de megestrol en casos refractarios no es del todo recomendable por sus efectos secundarios (figura 5).

Queratitis punteada superficial

También llamada queratitis punctata, es un síndrome de rara incidencia y con una presentación muy característica: defectos epiteliales u opacidades corneales superficiales difusas, multifocales y punteadas. Puede ser o no ulcerosa. Suele ser bilateral, simétrica y recidivante. Los defectos corneales profundizan lentamente, pero se suelen rellenar en uno o dos meses, para volver a reaparecer más tarde. La presencia de dolor, neovascularización y pigmento es variable. Afecta especialmente a los perros de raza Teckel (figura 6).

Es un trastorno de origen inmunitario, aunque la anormalidad también se ha visto en gatos y équidos, donde se sospecha de una etiología autoinmune y/o herpética, por la similitud de las lesiones con las causadas en la infección por herpes en la córnea humana.

Es de las pocas ocasiones en que un tratamiento de corticosteroides tópicos, combinados o no con antibióticos, no está contraindicado en presencia de úlceras. No obstante, para el control de la enfermedad a largo plazo parece más razonable el uso de ciclosporina A (0,2-2%), u otro agente inmunomodulador.

Conjuntivitis plasmocítica

También llamada plasmoma, es una forma específica de conjuntivitis que afecta a la porción externa más expuesta de la membrana nictitante, donde la conjuntiva palpebral se muestra engrosada, despigmentada y de borde irregular. Parece clara la influencia de la radiación solar ultravioleta. 

Es una alteración bilateral, aunque no necesariamente simétrica (figura 7). En el perro, se considera frecuentemente una variante del síndrome de KSIC, y a menudo coincide con los signos de inflamación corneal superficial crónica (figura 8). Por ello, el tratamiento, que da muy buenos resultados, es básicamente el mismo: administración de corticosteroides tópicos y/o ciclosporina A (0,2-2%) de por vida.

Blefaritis ulcerativa del canto nasal

Se manifiesta con ulceración crónica del canto palpebral medial y, en raras ocasiones, también en canto lateral. Suele ser bilateral, aunque no siempre simétrica (figura 9).

El diagnóstico diferencial ha de hacerse con dacriocistitis y neoplasia. La histopatología revela infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y ha sido descrita con más frecuencia en Pastor Alemán, Teckel de pelo largo y Caniche, entre otros. En los pastores alemanes, la blefaritis del borde medial puede asociarse a KSIC y a plasmoma. En los Teckel de pelo largo, puede acompañarse de queratitis punteada superficial.

El tratamiento convencional se realiza a base de pomada tópica de corticoides, que puede acompañarse con la utilización de algún preparado con antibióticos en los inicios de la terapia para combatir la habitual infección oportunista. Los casos especialmente resistentes se benefician del uso conjunto con ciclosporina A (0,2-2%) u otro agente inmunomodulador.

Este tratamiento ha de ser prolongado, no siempre de por vida, aunque pueden darse posibles recaídas.

Escleritis y episcleritis

Esta enfermedad se presenta en caninos como una inflamación proliferativa en la esclera y/o episclera, estéril y benigna, de etiología primaria frecuentemente no determinada, y puede tener una presentación unilateral o bilateral.

Se define una forma difusa o generalizada y otra localizada o nodular, con presencia de una o más tumefacciones, en general en el limbo esclerocorneal. Es habitual también la afectación de parte de la córnea y de la membrana nictitante (figura 10). Con frecuencia, el edema y la vascularización corneal se acompañan de depósitos de lípidos y minerales (figura 11). Estas lesiones corneales degenerativas secundarias permanecen una vez que la episcleroqueratitis ha respondido al tratamiento, pero debemos tener en cuenta que estas manifestaciones clínicas no son específicas y se parecen a las de la episcleritis secundaria asociada a cuerpos extraños, parásitos, infecciones bacterianas, traumatismo o linfoma. Una forma especial y extremadamente rara, aunque devastadora, es la escleritis necrotizante. 

La episcleritis nodular recibe otros muchos nombres, como fascitis nodular, histiocitoma fibroso o episcleroqueratitis nodular granulomatosa, en función de la población celular involucrada. Es posible que todas estas entidades sean la misma, sólo que en diferentes estados de desarrollo. Especial predisposición racial tienen los collies y el Pastor de Shetland.

La episcleritis difusa responde bien al tratamiento tópico con corticoides. La forma nodular, en cambio, es más complicada de tratar, siendo frecuente recurrir a medicación tópica y sistémica. En casos severos, la azatioprina es una buena alternativa.

La escisión quirúrgica de los nódulos no sólo tiene una función terapéutica, sino que también es importante para la confirmación del diagnóstico mediante histopatología. Las recurrencias son frecuentes. En los casos más benignos, el control a largo plazo mediante ciclosporina A, tacrolimus o pimecrolimus puede tener buenos resultados y nos permite evitar los posibles efectos secundarios derivados del uso crónico de corticoides tópicos.

Por último, conviene comentar que las enfermedades que hemos reseñado como entidades independientes, a veces pueden presentarse conjuntamente como parte de un mismo trastorno inmunomediado de base. Así, no sería extraño observar un Pastor Alemán con queratitis superficial crónica y conjuntivitis plasmocitaria o blefaritis ulcerativa del canto medial, o bien, un Westy con atopia y queratoconjuntivitis seca.

Otras indicaciones terapéuticas en el uso de inmunomoduladores
Las propiedades terapéuticas que poseen los inmunomoduladores les hacen muy interesantes para ser usados en otras alteraciones que afectan a estructuras de la superficie ocular, de las que destacamos:
  • Utilización como parte de tratamientos encaminados a reducir o eliminar cicatrices corneales. Con la ventaja de que podemos utilizarlos incluso cuando la epitelización de la córnea aún no sea completa, sin el riesgo que acarrea el uso de corticosteroides (figura 12A, B y C).
  • Reducción de la cantidad de melanina acumulada en la superficie de la córnea, aunque siempre se ha de esperar el resultado a medio y largo plazo.
  • Tratamientos encaminados a minimizar los efectos del rechazo de tejidos oculares trasplantados, principalmente referido al limbo y la córnea.

Conclusiones

Los inmunomoduladores en el tratamiento de enfermedades oculares son una muy buena herramienta terapéutica que el veterinario clínico debe conocer y manejar.

Las múltiples propiedades que tiene este grupo farmacológico lo hacen ideal, sobre todo como terapia de enfermedades de base inmunitaria que afectan a estructuras superficiales de ojo.

Bibliografía

1. Bistner, S. - Allergic- and immunologic-mediated diseases of the eye and adnexae.
2. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1994 Jul;24(4):711-34.
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9. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2008,Volume 38, Number 2.

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