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Diabetes mellitus insulinorresistente secundaria a hiperadrenocorticismo hipofisario felino

Caso clínico


Alberto Muñoz Prieto y Raúl Marín Moreno
Centro Veterinario Calas-Vet
Calasparra (Murcia)
Imágenes cedidas por los autores

Se presentó en la clínica veterinaria Daisy, una gata castrada común europea, de pelo largo, de 8 años de edad, por un incremento en el consumo de agua y la producción de orina, mal aspecto del pelaje, apatía y mucosas amarillentas. Llevaba días sin acicalarse y se encontraba deprimida (figura 1). Estaba siendo tratada con 2 UI de insulina dos veces al día.

Se alimentaba de un pienso comercial estándar de mantenimiento para gatos y se encontraba adecuadamente desparasitada y vacunada.

Figura 1. Aspecto físico de Daisy al llegar a la consulta.

Historia clínica

Se refirió poliuria y polidipsia persistentes desde hacía siete meses cuando acudió por primera vez a la consulta. En ese momento se realizó un análisis sanguíneo completo para evaluar el origen del trastorno (tabla 1). Los resultados mostraron hiperglucemia e hipercolesterolemia, lo que hizo sospechar de diabetes mellitus ya que los resultados hormonales de tiroxina (T4 y T4 libre) fueron normales, descartando el hipertiroidismo. Para descartar una hiperglucemia transitoria, pospandrial o debida al estrés, se realizó una medición adicional de glucosa a la mañana siguiente, garantizando un ayuno de 12 horas y un manejo mínimo del paciente. La hiperglucemia se mantuvo (341 mg/dl) por lo que aumentó la sospecha de que fuera diabetes mellitus (DM).

La terapia prescrita en primera instancia consistió en pienso especial para pacientes felinos diabéticos e hipoglucemiantes orales (glipizida) que se prescribió a dosis de 3 mg cada 12 horas, administrado con las comidas. Tras dos semanas de tratamiento los propietarios manifestaron una pequeña mejoría en el estado del paciente. A la tercera semana aparecieron vómitos frecuentes tras ingerir el tratamiento, por lo que se decidió suspender e iniciar un tratamiento con insulina de acción intermedia. La dosis se ajustó según la medición de una curva de glucemia con el animal hospitalizado y se estableció en 1,2 UI cada 12 horas, inyectadas de forma subcutánea.

La evolución de Daisy fue buena durante las primeras semanas: recuperó el acicalado y redujo su consumo de agua y su apetito. Sin embargo, las recidivas sintomáticas de los signos de la diabetes eran recurrentes, hasta el punto de requerir nuevas redosificaciones de insulina posteriores (hasta 2,5 UI), manifestando un pobre control del estado glucémico.

En esta segunda visita, los propietarios señalaron que Daisy no aceptaba el pienso para gatos diabéticos y que recibía un pienso de mantenimiento para gato adulto normal.

Exploración física

Durante la exploración realizada en nuestra clínica se observó una pobre condición corporal y un pelaje apelmazado, descuidado y amarillento, así como estado mental deprimido y poca resistencia al manejo. Las mucosas presentaban ictericia marcada (figura 2). A la palpación abdominal se apreció organomegalia moderada en el abdomen craneal y distensión abdominal. La piel del abdomen aparecía delgada y frágil con vasculatura subcutánea evidente (figura 3). El resto de la exploración física fue normal.

Figura 2. Imagen de la ictericia oral.
Figura 3. Delgadez y fragilidad de la piel abdominal.

Diagnósticos diferenciales

Entre las posibles patologías comúnmente asociadas a la diabetes compatibles con los signos clínicos del animal, se centró la investigación en dos: hiperadrenocorticismo y acromegalia, debido a que el hipertiroidismo había sido descartado con anterioridad.

Para el estudio diferencial se decidió tomar una muestra sanguínea para evaluar diferentes indicadores sugestivos de estas patologías. Entre las pruebas solicitadas se incluyeron hemograma y bioquímica completos, medición de fructosamina sérica y estudio de ácidos biliares.

Resultados

Hematología y bioquímica

Los resultados de la hematología y bioquímica se muestran en la tabla 2. Se observó una anemia no regenerativa normocrómica y normocítica que podía ser compatible con la presencia de una enfermedad crónica. La hipercolesterolemia hizo sospechar de un exceso de movilización lipídica que aparece con frecuencia en los desórdenes pituitarios que dan lugar al hiperadrenocorticismo y la acromegalia, así como patologías que cursan con movilización lipídica. La elevación de ALT era indicativa de daño hepatocelular y/o muscular, aunque en este caso se debía a la afección hepática subyacente que se confirmó con la medición de ácidos biliares (insuficiencia hepática). El valor elevado de la fructosamina indicó un mal control de la glucemia en las últimas tres semanas por lo que la hiperglucemia, que puede ser inducida por el estrés de la manipulación, se asoció a la enfermedad diabética.

Test de estimulación con ACTH

Debido a la fragilidad y delgadez cutánea se postuló el hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing) como primer diagnóstico diferencial. Para ello se realizó un test de estimulación con ACTH, inyectando 0,125 mg de esta hormona intramuscular y realizando mediciones de cortisol en el momento previo a la administración y a la hora posadministración. Los resultados mostraron un incremento de la producción de cortisol compatibles con hiperadrenocorticismo (tabla 3). Por lo tanto, la hiperglucemia persistente podría estar causada por un incremento de la resistencia periférica a la insulina.

Los resultados confirmaron la existencia de síndrome de Cushing, sin diferenciar entre la forma hipofisaria o adrenal. El hiperadrenocorticismo adrenal se basa en la existencia de un tumor en una de las glándulas adrenales que produce cortisol de forma autónoma y que no responde a la retroalimentación negativa hipofisaria. La forma hipofisaria consiste en un pequeño tumor situado en la glándula hipófisis que secreta ACTH, estimulando por tanto ambas glándulas adrenales para producir cortisol. Teniendo en cuenta esto se propuso realizar una ecografía abdominal para evaluar las glándulas adrenales en busca de un hallazgo compatible con un tumor adrenal o bien una hipertrofia bilateral compatible con un Cushing hipofisario.

Ecografía abdominal

El examen ecográfico mostró un incremento del tamaño del hígado, con dilatación de sinusoides y conductos biliares intrahepáticos. Se vio un incremento de tamaño bilateral de las glándulas adrenales con estructura y ecogenicidad normales lo que descartó la existencia de un tumor adrenal productor de cortisol y sugirió un hiperadrenocorticismo hipofisario o pituitario dependiente.

Diagnóstico definitivo

Los resultados obtenidos de las pruebas complementarias realizadas indicaron que se trataba de un hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing) hipofisario y de diabetes mellitus insulinorresistente secundaria.

Abordaje terapéutico

El abordaje terapéutico se centró en primer lugar en el control de la enfermedad hipofisaria para después tener garantías de éxito en el manejo de la diabetes. Para ello se estableció una pauta de trilostano de 30 mg al día, dividido en dos tomas. Se mantuvo la misma dosificación de insulina hasta evaluar la efectividad del tratamiento después de 14 días mediante un nuevo test de estimulación con ACTH.

A las dos semanas Daisy acudió a la consulta para la revisión del tratamiento y los propietarios indicaron una cierta mejoría en la actividad física del animal. Disminuyó el consumo de agua y el apetito, y mostró una mayor predisposición a realizar actividades por el jardín.

En este punto se realizó una nueva estimulación con ACTH y los resultados mostraron una reducción de los niveles de cortisol basal hasta la normalidad así como una estimulación típica de un paciente sin síndrome de Cushing (tabla 3). Tras dos semanas de tratamiento con trilostano la enfermedad estaba bajo control, por lo que se mantuvo la dosis inicial de 30 mg al día, repartida en dos tomas.

Para abordar el manejo de la diabetes insulinorresistente se solicitó a los propietarios que realizaran una curva de glucemia en casa para limitar el efecto estresante ya que la propietaria era diabética y tenía conocimientos adecuados para aplicarla con fiabilidad. Los resultados de la prueba mostraron que Daisy presentaba valores basales muy elevados de glucosa sérica a primera hora de la mañana (475 mg/dl) que descendían de forma adecuada tras la administración simultánea de la comida y la insulina hasta alcanzar su nivel más bajo (nadir) en 89 mg/dl. Este comportamiento parecía ideal hasta que a las 6 h la glucemia volvía a ascender de forma progresiva hasta recuperar los valores previos a la inyección de insulina (figura 4). Se dedujo que la acción de la insulina era demasiado corta y que, además, requería un incremento en la dosis (figura 5). Como ya estaba siendo tratada con 2 UI de insulina dos veces al día, no era producente incrementar la dosis por el riesgo de hipoglucemia clínica así como de efecto Somogy. Se consideró mejor opción utilizar una insulina con acción más prolongada que fuera capaz de mantener los valores de glucemia en rangos normales durante el tiempo adecuado. Según estos hallazgos se prescribió a Daisy insulina de acción ultralenta a una dosis inicial de 2 UI (0,5 UI/kg) dos veces al día, administrada a la vez que la comida. Se realizó una curva de glucosa durante la inclusión de la nueva insulina en el tratamiento en la que se observó una respuesta adecuada a dicha insulina (figura 6).

Figura 4. Curva de glucemia tras el tratamiento con trilostano.
Figura 5. Algoritmo para la toma de decisiones en pacientes con diabetes mellitus tratados con insulina. En rojo queda resaltado el conjunto de decisiones adoptadas en este caso.
Figura 6. Curva de glucemia con insulina de acción ultralenta.

Discusión

Este caso es un claro ejemplo de enfermedad poco diagnosticada en la clínica veterinaria felina cuya incidencia, sin embargo, se asume que es relativamente alta en este tipo de pacientes en publicaciones previas. El defecto en la detección es debido a la falta de atención de los clínicos veterinarios a los signos que enmascaran la enfermedad.

Los gatos con hiperadrenocorticismo (HAC) hipofisario presentan sintomatología de forma tardía y, casi siempre, relacionada con diabetes mellitus (DM) secundaria (poliuria, polidipsia y polifagia) o acromegalia. La alteración del pelaje, la debilidad muscular, las infecciones urinarias recurrentes o la hipercolesterolemia son hallazgos habituales en perros con síndrome de Cushing pero aparecen de forma más paulatina y enmascarada que en el caso del gato [1,3,15]. A menudo, los pacientes son considerados como diabéticos de difícil control y no se realizan investigaciones adicionales para evaluar una posible enfermedad subyacente. Su estado se va empobreciendo hasta acabar siendo eutanasiados debido a los efectos secundarios de la hiperglucemia persistente y la difícil convivencia de los propietarios con el estado deteriorado de su mascota.

Los gatos con DM secundaria a HAC hipofisario no responden a dosis elevadas de insulina (>2 UI/gato, dos veces al día) mientras no sea tratada la afección subyacente [1]. De hecho, se han documentado casos en los que se administraron dosis de insulina de hasta 15 y 20 UI sin un adecuado control de la glucemia. Estos animales acaban siendo eutanasiados debido a la falta de respuesta al tratamiento y el abandono de expectativas de mejora por parte del propietario [1,16]. Todos los gatos diabéticos que manifiesten un pobre control glucémico pese a dosis elevadas de insulina se deben investigar por posible insulinorresistencia [4].

En este caso los signos clínicos que caracterizaban el pobre control glucémico se relacionaron con polidipsia/poliuria y falta de acicalamiento. La dosis de insulina usada no evidenciaba curvas de glucemia correspondientes a un animal diabético estándar. Estos datos daban pie a realizar investigaciones adicionales para determinar el origen de la falta de control glucémico.

La insulinorresistencia se postuló como la causa más probable de falta de acción de la insulina y el errático comportamiento de la glucosa sérica en las mediciones seriadas, de modo que se constataron los datos previamente publicados [1]. De la misma manera que el HAC, se consideró que tenía que ser la afección para investigar en primer lugar debido a que en la bibliografía se indica que un 80 % de los gatos con HAC presentan DM insulinorresistente al mismo tiempo [1,5,6,11,21,28]. Otras causas de insulinorresistencia que se consideraron fueron la mala aplicación subcutánea de la insulina, un error en su dosis y su rápido metabolismo [4].

El abordaje diagnóstico del Cushing se decantó por la vía del test de estimulación con ACTH como método más adecuado en este caso, debido a que se realiza de forma rápida y permite confirmar la enfermedad y descartar la forma iatrogénica [1,5,16,18]. Otra técnica rápida y fácil de realizar es la medición de la ratio cortisol:creatinina pero fue descartada debido a que la presencia de DM impedía la correcta interpretación de la prueba, al elevar dicha ratio de forma similar por un incremento del filtrado glomerular [1,4,18]. La estimulación con ACTH permitió establecer la presencia de Cushing y la ecografía abdominal lo catalogó como hipofisario al observar una hipertrofia bilateral de las adrenales como resultado de un incremento de precursores a nivel hipofisario.

Tratamiento

Al valorar distintos tipos de tratamiento para este caso se descartó el uso de mitotano, principalmente debido a la falta de estudios previos que demostrasen la eficacia de su uso en gatos [5]. El abordaje quirúrgico mediante hipofisectomía transfenoidal no se encontraba disponible y no se planteó, mientras que la adrenalectomía bilateral fue enfrentada al tratamiento médico y su aplicación no se consideró adecuada en este animal. Por todo ello, se optó por el uso de trilostano como medida terapéutica del HAC hipofisario, el cual sí tiene referencias positivas en cuanto a su uso satisfactorio en gatos [1,5,16,20,21].

La dosis inicial de trilostano fue de 30 mg administrado dos veces diariamente. Su efectividad se demostró a los 14 días con la estimulación mediante ACTH, que certificó niveles de cortisol compatibles con un animal sin síndrome de Cushing, y se optó por mantener la misma dosis y pauta de administración. Los datos previos indican la existencia de problemas hepáticos tras el uso de trilostano, por lo que se desaconseja si los animales presentan algún tipo de patología hepática [5,21]. Sin embargo, la falta de alternativas terapéuticas en este caso llevó a la decisión de utilizar el trilostano para el manejo del Cushing a pesar de la insuficiencia hepática del paciente. El seguimiento de la función hepática debe ser monitorizado cuidadosamente en futuras revisiones y la relación riesgo-beneficio evaluada con detenimiento.

Una vez tratado el HAC se realizó una reconsideración diagnóstica y terapéutica del problema diabético. La insulina utilizada fue de acción intermedia a dosis de 2 UI dos veces al día. Pese a todo no era capaz de mantener la normoglucemia ni de reducir los signos clínicos en el animal. Para ello se realizó una curva de glucosa, una vez solventado el problema adrenal, en la que se vio una acción insulínica insuficiente y la razón por la que los signos clínicos se mantenían de forma persistente. Con toda probabilidad la hipercortisolemia resultante del Cushing hipofisario creaba un estado de insulinorresistencia que impedía un correcto funcionamiento del tratamiento con insulina y que llevó a un establecimiento erróneo de dosis previas de insulina. Además el típico comportamiento cambiante de la respuesta a la insulina se debía probablemente a dicha acción del cortisol, como se ha indicado en otros casos previamente [1,3,5-7,11,21,28].

Estos resultados indicaban la necesidad de cambiar el tipo de insulina empleada a una formulación con efecto más prolongado, con el fin de mantener de forma más estable en el tiempo la normoglucemia clínica, entiéndase esta como la desaparición de los signos clínicos de poliuria/polidipsia y polifagia. La normoglucemia bioquímica puede no conseguirse a pesar de la desaparición de los signos clínicos y no es uno de los objetivos en este caso.

Conclusiones finales

  • El HAC hipofisario felino es una de las patologías más infradiagnosticadas en la clínica veterinaria.
  • Los signos clínicos del HAC felino aparecen de forma más tardía que en el caso del perro y, casi siempre, se manifiesta como DM insulinorresistente.
  • La insulinorresistencia, manifestada por un pobre control glucémico y persistencia de signos clínicos (PU/PD, polifagia), debe ser considerada en gatos diabéticos tratados insatisfactoriamente con dosis de insulina superior a 2 UI por gato dos veces al día.
  • El HAC hipofisario es la forma más frecuente de Cushing en gatos, sobre todo en hembras de edad media avanzada y es una de las principales causas de insulinorresistencia.
  • La estimulación con ACTH constituye una forma adecuada de diagnóstico del HAC felino y de monitorización del tratamiento con trilostano.
  • El trilostano es el tratamiento de elección para el HAC hipofisario felino.

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