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Luis Varona
Área de Genética Cuantitativa y Mejora Animal
Facultad de Veterinaria de la Universidad de Zaragoza

Desde la domesticación, el ser humano ha ejercido el control sobre la reproducción de los animales eligiendo a los progenitores de las generaciones futuras. Así, desarrolló empíricamente las estrategias básicas de la mejora genética mediante selección. La elección de los futuros reproductores se llevó a cabo inicialmente a partir de la información disponible en los propios candidatos a la selección. Este proceso recibe el nombre de selección individual o selección masal.

La evolución de la genética

A partir de los años 30 y 40, las teorías de la genética cuantitativa y de la estadística permitieron el desarrollo de los índices de selección. Esta metodología utiliza, para la predicción del valor mejorante, la información fenotípica tanto propia como procedente de individuos emparentados. Además, puede incluir la procedente de otros caracteres correlacionados genéticamente.

A partir de los años 70 y 80, el desarrollo de la capacidad informática de cálculo, junto con los progresos de la estadística, dieron lugar a la implementación del mejor predictor lineal insesgado (BLUP), que combina las características de los índices de selección con la corrección simultánea por efectos sistemáticos (sexo, época de parto, edad, etc.). El BLUP se convirtió desde ese momento en la herramienta imprescindible para la valoración genética de reproductores en todas las especies ganaderas y hoy en día sigue suponiendo el eje fundamental en el que se sustenta la evaluación genética.

En paralelo a estos desarrollos, la genética molecular experimentó una revolución en cuanto a sus procedimientos y técnicas desde el descubrimiento de la estructura de ADN por Watson y Crick en 1953. A partir de los años 80 y 90, la disponibilidad de marcadores moleculares dio lugar a gran cantidad de experimentos cuyo objetivo era identificar bien los genes causales de la variabilidad fenotípica, bien marcadores moleculares en desequilibrio de ligamiento con ellos. En el ganado porcino, entre otros, son de interés comercial el receptor de la rianodina (RYR1), el rendimiento Nápoles (RN), el receptor 4 de la melanocortina (MC4R), el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2), el receptor de la leptina (LEPR), la calpastatina (CAST) o el receptor de estrógenos (ESR). La información genotípica para estos genes o marcadores se puede incluir en los procedimientos de valoración genética mediante BLUP; este procedimiento se denomina selección asistida por genes o marcadores.

Más recientemente, en la primera década de este siglo, se han desarrollado comercialmente la micromatrices (chips) de genotipado masivo, que permiten obtener con un coste razonable el genotipo de un individuo para un número muy grande de marcadores SNP. Los marcadores SNP (single nucleotide polymorphism) son polimorfismos que afectan a un único nucleótido, son extremadamente frecuentes en el genoma y están repartidos homogéneamente a lo largo del mismo. La disponibilidad de esta potencia de genotipado ha dado lugar a los desarrollos teóricos que fundamentan las estrategias de la selección genómica.

La idea de la selección genómica es sencilla: si se dispone de una población genotipada de suficiente tamaño se puede estudiar el grado de asociación de todos estos marcadores SNP con él o con los caracteres de interés. Gracias al genotipado de futuros individuos se puede predecir el valor mejorante incluso con anterioridad a la disponibilidad de registros fenotípicos. La asociación de estos marcadores con los fenotipos de los caracteres presenta una seria complejidad estadística, ya que se trata de un problema de large p, small n, o dicho de otra manera, de la necesidad de estimar los efectos asociados a un número grandísimo de marcadores con una cantidad limitada de información fenotípica. Este problema se ha resuelto con el desarrollo de una plétora de procedimientos estadísticos e informáticos (Bayes A, Bayes B, Bayes Cπ, Bayes R, Bayesian Lasso u otros métodos no paramétricos). Estos procedimientos difieren entre sí en la asunciones que hacen acerca de la distribución de los efectos asociados a los marcadores SNP, pero a nivel práctico permiten seleccionar qué marcadores tienen una asociación relevante y pueden ser utilizados con finalidad predictiva.

Predicción del valor mejorante

La eficiencia de la selección genómica ha sido probada tanto en estudios de simulación como en poblaciones de vacuno, porcino, ovino y aves mediante técnicas de validación cruzada. La consecuencia básica de estos estudios ha determinado que los procedimientos de selección genómica obtienen predicciones de los valores mejorantes de los candidatos a la selección con una precisión superior a la proporcionada por el BLUP, siempre que se disponga de una población de referencia de suficiente tamaño. En mejora genética de vacuno de leche, la implementación ha sido prácticamente automática, ya que se dispone de una población de referencia muy grande y con una cantidad importante de toros muy bien valorados. La principal ventaja es la disponibilidad de una buena predicción del valor mejorante a edad temprana y que puede competir con la prueba de progenie habitual en esta especie. Por el contrario, en mejora genética porcina, la implementación de la selección genómica ha sido más lenta, ya que las poblaciones de selección son de tamaño menor y se encuentran aisladas genéticamente unas de otras. Pese a todo, su atractivo es evidente para caracteres en los que la evaluación convencional es complicada por la dificultad de obtener información fenotípica (calidad de la carne, calidad de la canal, longevidad, resistencia a enfermedades) o con heredabilidad baja (prolificidad, fertilidad).

Un inconveniente de la selección genómica bajo este planteamiento es que exige una modificación completa de la organización de la mejora genética en poblaciones que tienen una larga tradición de selección. En este sentido, se ha desarrollado una propuesta alternativa de la selección genómica que integra la información de los marcadores SNP en la valoración convencional mediante BLUP. Esta estrategia no busca el grado de asociación de los marcadores con los caracteres de interés, sino que utiliza la información molecular proporcionada por los marcadores SNP para refinar el parentesco entre los individuos. Las ecuaciones de modelo mixto (BLUP) utilizan la matriz de parentesco numerador (A) entre los individuos para ponderar la información fenotípica entre parientes, pero esta matriz se refiere al parentesco esperado o genealógico entre individuos y no al parentesco realizado. Como ejemplo, dos hermanos completos tienen un parentesco esperado
de 0,5, pero para una combinación particular de hermanos ese parentesco puede ser mayor o menor porque la información genética se encuentra empaquetada en grupos de ligamiento o cromosomas. Este procedimiento calcula una matriz de parentesco observado o genómico (G) a partir de la similitud de los SNP recibidos y, como consecuencia, pondera la información de parientes de una manera mucho más apropiada. Además, se dispone de procedimientos estadísticos que permiten integrar de manera conjunta el parentesco genómico y el parentesco genealógico para aquellos individuos de los que no se dispone de información molecular.

Con estas herramientas, la selección genómica se presenta en la actualidad como una realidad evidente y la mayoría de las empresas de mejora genética porcina ya han integrado, o están en vías de hacerlo, la información molecular en sus esquemas de mejora. Pese a todo, las aportaciones de la información genómica a la mejora del porcino no han hecho más que comenzar.

La alternativa al planteamiento clásico

Una particularidad de la producción porcina es que, generalmente, el producto final a comercializar es un animal procedente de un cruce a tres o cuatro vías. Las estrategias de mejora utilizadas hasta el momento se han basado en el componente genético aditivo, pero la disponibilidad de genotipado masivo permite predecir el rendimiento futuro de individuos a partir de la estimación de los efectos aditivos y de dominancia, así como, potencialmente, de los efectos epistáticos. Esta capacidad de predicción del cruzamiento entre individuos, y entre poblaciones, puede revolucionar el planteamiento tradicional de la mejora genética porcina. Tradicionalmente, la evaluación genética ha finalizado con una clasificación de individuos acorde a su predicción del mérito genético. Sin embargo, bajo un supuesto que contemple los componentes no aditivos de la varianza genética, esta clasificación carece de sentido, puesto que ahora depende de con qué individuo, o con qué población va a cruzarse el candidato a la selección. Por lo tanto, la selección genómica ofrece una alternativa al planteamiento clásico de la selección reciproca recurrente para la selección y cruzamiento y permite diseñar acoplamientos para optimizar el rendimiento de los futuros individuos basándose en los componentes genéticos de dominancia o epistasia.

Para finalizar, es importante mencionar que la información proporcionada por los chips de genotipado masivo no supone más que un pequeño paso para la cantidad de información que las técnicas moleculares nos van a ofrecer en los próximos años.

La secuencia del genoma porcino ya está disponible y las técnicas de secuenciación son cada vez más eficientes. Además, nuevas fuentes de información procedentes de, entre otras, la epigenómica, la proteómica o la metabolómica van a poderse integrar en los procedimientos de valoración genética junto a los sólidos principios de la genética cuantitativa, a la cual no sustituyen en absoluto, sino que complementan.