La selección genómica en el ganado Holstein

Juan Pena Alberdi
Departamento Técnico de CONAFE
Imágenes Albéitar

La selección genómica consiste en utilizar la información disponible del ADN de las vacas o toros como un dato adicional para predecir sus valores genéticos y basándose en esos valores genéticos “mejorados” tomar las decisiones de selección. La gran ventaja es que la información sobre el ADN se puede tener al nacimiento del animal, a partir de una muestra de sangre.

Secuenciación y SNP
El ADN está compuesto por dos cadenas paralelas de bases químicas, llamadas nucleótidos. Estas pueden ser de cuatro tipos: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). Cuando en el año 2000 se secuenció el genoma humano, lo que se había conseguido era conocer el orden exacto en el que aparecían estos cuatro nucleótidos en los cromosomas de unos pocos individuos (figura 1).

La transcendencia de haber secuenciado el genoma de varios individuos es debida a que la mayor parte del genoma es igual en todas las personas. Las variaciones son debidas a los cambios que se han ido dando en el ADN a lo largo del tiempo, pero representan una pequeña parte del total de bases del genoma. Un SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (figura 2). Se les denomina “snips” y son el tipo de variación más frecuente en el ADN, constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas. Cualquier base del ADN podría ser sustituida por cualquier otra, pero, en la práctica, la mayoría de los SNP sólo tienen dos variantes o alelos.

A continuación del genoma humano, en 2004 se secuenció el genoma bovino. A partir de esta información, a finales de 2007 comenzó la comercialización de un chip que permite conocer a un precio asequible (aproximadamente 200 euros) la información exacta que presenta cada toro o vaca en 54.000 SNP (“50K”). Éste ha sido el disparo de salida para esta carrera de la selección genómica.

Cuando hablamos del genotipo de un toro en este contexto de selección genómica, nos referimos a la información que presenta el toro en los 54.000 SNP integrados en el chip comercial, aunque en realidad el término genotipo engloba el total del ADN del animal.

¿Qué efecto tienen los SNP sobre los caracteres que observamos?
Los SNP no tienen porqué formar parte de los genes. Pero, si están bien distribuidos a lo largo del genoma, muchos de ellos estarán próximos a zonas del ADN responsables de caracteres de interés, es decir, estarán asociados a genes. El objetivo será identificar estas asociaciones entre los SNP y las distintas características que interesa estudiar en los individuos. Por eso se dice que los SNP son “marcadores genéticos”. En la figura 3 se representa un ejemplo del efecto de un SNP en el mérito genético de kilogramos de leche. Podemos considerar que el “efecto” de este SNP es debido a que se transmite conjuntamente con un determinado gen que afecta la producción de kilogramos de leche.

Si se envía una muestra de sangre o pelo al laboratorio, se puede conocer qué información
tiene ese animal en cada uno de los 54.000 SNP.

Evaluaciones genómicas
Las evaluaciones genómicas consisten en establecer unas “fórmulas” o “ecuaciones de predicción” mediante las que, a partir de la información que tiene un animal determinado en cada uno de los miles de SNP considerados, se predice su mérito genético en cada uno de los caracteres. Las pruebas así obtenidas se denominan valor genómico “directo”, porque no se basan nada más que en los genotipos de los toros. Estos valores genómicos directos se incorporan posteriormente en las evaluaciones genéticas tradicionales aumentando su fiabilidad (figura 4).

Para poder calcular los valores genómicos directos en un país es necesario disponer de los genotipos de los toros que tienen prueba en ese país y asociar las pruebas a los genotipos, para obtener las “fórmulas” que predicen los méritos genéticos a partir de los genotipos. Ese grupo de toros con el que se calculan las “fórmulas” de predicción del valor genómico directo se llama “población de referencia”. Un aspecto clave es que cuanto mayor sea el número de toros genotipados para el estudio de asociación entre pruebas y SNP, mayor fiabilidad tendrán las evaluaciones genómicas.

Estas fórmulas hay que estimarlas para cada población porque las asociaciones entre SNP y genes no tienen porque ser iguales en distintas poblaciones. Además hay que re-estimarlas periódicamente.

Varios países han empezado ya en 2009 a incorporar la información del ADN en las evaluaciones genéticas oficiales del vacuno de leche Holstein. En España está previsto disponer de nuestras propias ecuaciones de predicción en 2011.

Fiabilidad de los valores genómicos
Actualmente, el valor genético de cualquier animal recién nacido se calcula como la media de las pruebas de sus padres y su fiabilidad está en torno al 30%. Pero, si se envía una muestra de sangre o pelo al laboratorio, se puede conocer qué información tiene ese animal en cada uno de los 54.000 SNP. Y, aplicando las fórmulas disponibles, se le calculará un valor genómico “directo”. Está información está disponible al nacimiento del animal. Al combinar el índice de pedigrí y el valor genómico directo, la fiabilidad aumenta en una media de 30 puntos respecto a la fiabilidad del índice de pedigrí, de tal manera que se pasa de un 30% de fiabilidad a un 60% de fiabilidad. Si estamos en el caso de un toro recién nacido (figura 4), esta fiabilidad permitirá preseleccionar mejor qué toros jóvenes poner en testaje. Pero, además, a los cinco años de edad, cuando llegue su primera tanda de hijas, el toro alcanzará en media un 83% de fiabilidad, que aumentará al 88% gracias la información del valor genómico directo.

En el caso de una vaca, si no se dispusiera de su genotipo en su segunda lactación se estaría alcanzando una fiabilidad del 51%, inferior al 60% que se alcanza al nacimiento cuando el animal se ha genotipado. Esto hace que cambie radicalmente la información disponible para seleccionar madres de sementales.

Los valores citados para las fiabilidades se refieren al índice de mérito total canadiense (LPI) según datos de la Canadian Dairy Network (2009) y nos dan una idea del impacto de las evaluaciones genómicas en las fiabilidades de los toros y de las vacas.

El incremento en fiabilidad que aporta la selección genómica cobra un valor especial en caracteres como longevidad o fertilidad, que se conocen tarde en la vida de las hijas de los toros. Sólo por esta razón las pruebas tardarían mucho en tener fiabilidades altas. Pero además, estos caracteres presentan baja heredabilidad y, debido a ello, necesitan añadir mucho mayor número de hijas que los caracteres de producción para alcanzar la misma fiabilidad. Es por eso que un aumento de 30 puntos en la fiabilidad de estos caracteres equivale a un número mayor de hijas.

¿Cómo afectará a los programas de testaje y a los ganaderos?
En cuanto a los programas de testaje, el aumento de la fiabilidad al nacimiento es muy interesante en la preselección de los toros jóvenes y madres de sementales porque aumentará el valor genético medio de los toros que finalmente sean testados. Pero las pruebas de progenie y la recogida de datos deberán mantenerse para poder obtener pruebas con fiabilidades altas y para poder re-estimar las ecuaciones de predicción cada cierto tiempo. Al mismo tiempo, será aún más importante la recogida de nuevos datos, como la incidencia de enfermedades, ya que sería posible establecer evaluaciones genómicas sobre una parte de la población y que pudieran luego aplicarse a cualquier animal genotipado.

Un aspecto que puede cambiar radicalmente es la selección de madres de sementales, ya que al nacimiento de una ternera ya se puede disponer de un índice genético que tiene mayor fiabilidad que el que se obtiene ahora en la segunda lactación. Además, actualmente la fiabilidad de muchos caracteres funcionales en las vacas es especialmente baja y gracias a la información genómica podrá aumentar mucho en los animales genotipados. Todo esto permitirá mejorar la selección de las madres de sementales y también ampliar el abanico de familias a considerar.

En cuanto a los ganaderos, éstos van a sufrir una gran presión comercial para la utilización de los llamados “toros genómicos”. Estos toros no tienen hijas y su prueba se basa en el índice de pedigrí y en la información del ADN.

Algunos de ellos pueden tener unas pruebas muy altas pero todos tienen fiabilidades bastante bajas (60% de media de todos los caracteres). El riesgo de estos toros es utilizarlos o pagarlos como toros probados de alta fiabilidad. Aunque utilizando grupos de toros se puede reducir el riesgo de la baja fiabilidad de las pruebas, tampoco previene que algunos de los toros del grupo acabarán mostrando una prueba basada en hijas bastante inferior a lo que predijera su prueba genómica. Además, en muchos países, por ejemplo en España, se exige una fiabilidad mínima del 80% para aparecer en las listas de mejores toros. Por otra parte, Interbull todavía está estudiando la validación de las evaluaciones genómicas nacionales y cómo convertir las pruebas genómicas entre países.

Sin embargo, una ventaja, especialmente interesante para los caracteres funcionales de baja fiabilidad, es que los toros probados podrán alcanzar mayores fiabilidades con su primera tanda de hijas. Esto es porque a la información que aportan estas se añade la información que aporta el ADN del toro. Y el aumento de las fiabilidades de los caracteres funcionales permitirá aumentar su peso relativo en los índices de selección, como es el caso del ICO.

Conclusiones
La selección genómica ya se está aplicando en el vacuno Holstein en varios países, aunque es necesario mantener la recogida de datos y las pruebas de progenie para seguir disponiendo de pruebas de alta fiabilidad y poder además re-estimar las ecuaciones de predicción cada cierto tiempo y cada vez con mayor número de toros. Por el momento, las fiabilidades de las pruebas genómicas de los toros todavía son bajas para competir con los toros con hijas de cara a su uso masivo por los ganaderos, pero la información de los SNP también contribuye a una mayor fiabilidad de la primeras pruebas de progenie de los toros. Esto permitirá aplicar mayor énfasis en caracteres que hasta la fecha eran de baja fiabilidad, como longevidad y fertilidad.

Esta tecnología es muy reciente y todos los desarrollos actuales se mejorarán. La próxima comercialización de un chip de media densidad y menor coste puede generalizar el uso de la selección genómica por los ganaderos. En los próximos años continuarán apareciendo nuevas aplicaciones comerciales para el análisis de SNP y se desarrollarán nuevos métodos estadísticos para su análisis, así como nuevas aplicaciones. Hay que tener en perspectiva que estamos sólo en los comienzos de una nueva forma de trabajar en el área de la selección.

Nuevos chips

Para mediados de 2010 está ya anunciada la comercialización de un nuevo chip de "alta densidad" con más de 750.000 SNP, que incluirá todos los SNP del chip de "alta densidad" 50K. Dado que el coste de genotipar un animal para el chip 50K o para el de más de 750.000 SNP es demasiado alto para su uso masivo en la población, Illumina y el USDA acaban de desarrollar también un chip de "media densidad" con 3.072 SNP ("3K") bajo el criterio de poder predecir a partir de él los SNP del chip 50K. Incluye también 100 SNP para poder realizar verificaciones de parentesco en todas las razas de vacuno. Si el precio es suficientemente atractivo se podría utilizar de forma más generalizada por los ganaderos de vacuno de leche. Algunas aplicaciones podrían ser la preselección de madres de sementales, la toma de decisiones de selección sobre las novillas de reposición, la verificación o identificación del parentesco o su uso en programas de acoplamiento genómicos. Pero a partir de estos 3072 SNP se podrán estimar los 50.000 SNP del chip estándar con bastante precisión, lo que lo hará aún más interesante, ya que podría permitir estimar pruebas genómicas con fiabilidades que se acerquen a las del chip 50K.

Bibliografía
Eggen, A. Different chips for different population segments. Interbull Workshop on the Use of Genomic Information in Genetic evaluations. Paris, March 4-5, 2010.
National Cancer Institute. US National Institute of Health. Understanding Cancer Series: Genetic Variation (SNPs). http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/geneticvariation.
VanRaden, P.M., Wiggans, G.R., Van Tassell, C.P., Sonstegard, T.S., and Schenkel, F. Benefits from cooperation in genomics. Interbull Bull. 39:67–72. 2009.
Weigel, K.A., de los Campos, G., Vazquez, A.I., Van Tassell, C.P., Rosa, G.J.M., Gianola, D., O’Connell, J.R., VanRaden, P.M., and Wiggans, G.R. Genomic selection and its effects on dairy cattle breeding programs. Proc. 9th World Congr. Genet. Appl. Livest. Prod., Leipzig, Germany, Aug. 1–6. (submitted Feb. 2010)